Einleitung
Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine ätiologisch unklare, chronische Entzündungserkrankung,
die praktisch alle Organe betreffen kann und durch das Vorhandensein von Autoantikörpern gekennzeichnet
ist. Die Erkrankung tritt mit einer Häufigkeit von 1,5- 5:10.000 auf und betrifft vorzugsweise Frauen im dritten und
vierten Lebensjahrzehnt [1]. Insgesamt ist das weibliche Geschlecht etwa neunmal häufiger betroffen als
das männliche [2]. Von dem klassischen SLE differenziert werden rein auf die Haut beschränkte Formen (diskoider
LE) und medikamentös induzierte Formen (u. a. durch Procainamid, Hydralazin, Methyldopa, Isoniazid, Chlorpromaizin,
Chinidin, etc.). Bei letzterer finden sich seltener Beteiligungen von Nieren und zentralem
Nervensystem. Der Verlauf der systemischen Form der Erkrankung ist sehr variabel
mit häufigen Remissionen und Rezidiven. Von den Symptomen überwiegen die unspezifischen wie
Abgeschlagenheit, Fieber und Gewichtsverlust [3].
| Tabelle 1: ACR (American College of Rheumatology)-Kriterien für die Diagnose
eines systemischen Lupus
erythematodes nach [1] |
| Schmetterlingserythem: Fixiertes Erythem, flach oder erhaben im Bereich
der Wangen, meist unter Aussparung der
nasolabialen Falten. |
| Discoide Hautveränderungen: Erythematöse, erhabene Hautflecken
mit adhärenten keratotischen Anteilen; atrophische Narben können in älteren
Läsionen auftreten |
| Photosensitivität: Hautrötungen, die aufgrund
einer ungewöhnlichen Reaktion auf Sonnenlicht auftreten - vom Patienten anamnestisch angegeben. |
| Orale Ulzerationen: Orale oder nasopharyngeale Ulkusbildungen,
gewöhnlich schmerzlos - festgestellt durch einen Arzt |
| Arthritis: Nicht-erosive Arthritis mit dem Befall von zwei oder
mehreren Gelenken, charakterisiert durch Steifigkeit,Schwellung oder Gelenkerguß. |
| Serositis: a) Pleuritis - typische Anamnese für einen Pleuraschmerz
oder ein Reiben, das auskultatorisch durch einen Arzt festgestellt wird, oder Nachweis eines Pleuraergusses,
oder b) Perikarditis - gesichert durch ein EKG oder ein Reibegeräuschoder durch den Nachweis
eines Perikardergusses |
| Nierenerkrankung: a) persistierende Proteinurie von mehr als 0,5 g/Tag oder
im Teststreifen mehr als 3+, wenn eine Quantifizierung nicht durchgeführt wird, oder b) zelluläre
Zylinder, Erythrozyten-, Hämoglobin-, granuläre, tubuläre oder gemischte Zylinder |
| Neurologische Erkrankung: a) Krampfanfälle - Ausschluß
einer medikamentösen Induktion oder einer metabolischen Stoffwechselstörung, z.B. Urämie,
Ketoazidose oder Elektrolytentgleisung oder b) Psychose - ohne offensichtliche
Medikamenteninduktion und Ausschluß einer metabolischen Stoffwechselstörung, z. B.
Urämie, Ketoazidose oder Elektrolytstörungen. |
| Hämatologische Erkrankung: a) Hämolytische Anämie -
mit Retikulozytose oder b) Leukopenie - weniger als 4000 Leukozyten/µl - bei zwei- oder
mehrmaliger Untersuchung oder c) Lymphopenie - weniger als 1500/µl bei zwei- oder mehrmaliger Untersuchung
oder d) Thrombozytopenie - weniger als 100 000/µl ohne Einnahme eines möglicherweise
ursächlichen Medikaments. |
| Immunologische Veränderungen: a) positiver LE-Zell-Test oder
b) Anti-DNA-Antikörper; Antikörper gegen native Doppelstrang-DNA (ds-DNA) in einem erhöhten Titer
oder c) Anti-Sm-Antikörper; Nachweis von Antikörpern gegen Sm- Antigene oder d) falsch
positiver serologischer Test für Syphilis, für mehr als sechs Monate, gesichert über einen Treponema-
pallidum-Immobilisationstest oder über Fluoreszenz-Treponema-Antikörper-Absorptionstest. |
| Antinukleäre Antikörper: Nachweis eines
erhöhten antinukleären Antikörpertiters in der Immunfluoreszenz oder
einem gleichwertigen Test zu einem bestimmten Zeitpunkt, ohne Zusammenhang zu einem Medikament, das ein sogenanntes
medikamentös induziertes Lupussyndrom auslösen kann |
|
Der klassische Fall mit Schmetterlingserythem und Polyarthritis
ist die Ausnahme. Aufgrund der häufig unspezifischen Symptome geht bis zur Diagnosestellung oft wertvolle Zeit verloren [2]. Das American College of Rheumatology (ACR, zum damaligen Zeitpunkt noch American Rheumatism Association) hat im Jahr 1971 klinische Kriterien entwickelt, die auch heute noch in revidierter Form Gültigkeit besitzen [1]. Danach wird von der Diagnose eines SLE ausgegangen, wenn vier von 11 möglichen Kriterien erfüllt sind (definitiver SLE). Bei der klassischen Form sind viele dieser Kriterien erfüllt, bei drei vorhandenen Kriterien spricht man von einem wahrscheinlichen, bei nur zwei Kriterien von einem möglichen SLE [1]. Tabelle 1 zeigt diese Kriterien in der Übersicht. Daneben gibt es weitere klinische Hinweise, die an einen SLE denken lassen müßen. Hierzu zählt beispielsweise eine deutlich erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) bei
normalem oder nur sehr unwesentlich erhöhtem C-reaktiven Protein (CRP) [2]. Bei häufigen Thrombosen und Fehlgeburten
sollte an ein Antiphospholipidantikörpersyndrom (APS) gedacht werden. Wenn bei SLE-Patienten ein APS diagnostiziert wird
(über die Bestimmung von Antikardiolipinantikörpern oder dem Lupusantikoagulanz) ist das Risiko für Organschäden deutlich erhöht [2].
Abb. 1:
Charakteristisches schmetterlingsförmiges Exanthem
bei einer 20-jährigen Patientin mit neu diagnostiziertem systemischen
Lupus erythematodes.
Charakteristisch für den SLE aus klinischer Sicht sind insbesondere Hautmanifestationen.
Das für die Erkrankung typische Schmetterlings-
erythem findet sich dabei zu Erkrankungsbeginn bei etwa 30 % der Fälle
und tritt im Verlauf bei ca. 50 % aller Patienten auf. Abbildung 1 zeigt eine solche Manifestation bei einer eigenen Patientin. Die
Bedeutung der dermalen Beteiligung zeigt sich bereits darin, daß sich vier der 11 ACRKriterien auf Manifestationen an der Haut und Schleimhaut beziehen. Hierzu zählen die sehr häufige Photosensivitität sowie die etwas selteneren diskoiden Hautbeteiligungen und Schleimhautulzerationen.
Während bei den meisten Patienten die Symp-
tomatik eine Vielzahl von Organsystemen miteinbezieht, dominieren bei einigen SLE-
Patienten hämatologische, renale oder neurologische Manifestationen.
Interessanterweise persistiert häufig diese Dominanz von Symptomenkomplexenauch im Verlauf der Erkrankung [4]. Die Therapie des SLE besteht in der Unterdrückung der Entzündungsaktivität, der Vermeidung von Organschädigungen sowie der Linderung von Beschwerden.
Dieser Übersichtsartikel faßt aktuelle Entwicklungen beim SLE zusammen, wobei der Schwerpunkt auf den renalen Manifestationen liegt.
Pathophysiologie
Die genaue Immunpathogenese des SLE ist nach wie vor nicht klar. Die hohe Assoziation von Antikörpern, insbesondere anti-Doppelstrang- DNA-Antikörpern, sowohl mit der Erkrankung per se als auch mit der Krankheitsaktivität legt nahe, daß diese Antikörper auch für die Pathogenese von Bedeutung sind. Anti-Doppelstrang-DNAAntikörper lassen sich aus den Nieren von Patienten mit klinischer Lupusnephritis eluieren und die prophylaktische Therapie von Patienten mit steigenden Antikörpertitern mit Glukokortikoiden vermindert die Zahl klinisch relevanter Krankheitsrezidive [5]. In den vergangenen Jahren konnte mehrere Untersucher belegen, daß Untergruppen von bei Patienten nachgewiesenen Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörpern spezifisch an glomeruläre Mesangial- und Endothelzellen binden können und das Ausmaß dieser zellulären Bindung mit der Krankheitsaktivität korreliert [6]. Auch konnte gezeigt
werden, daß diese Autoantikörper in die Zellen eindringen und zu intranukleären Immunablagerungen führen können [7]. Die genauen Effekte dieser Immunablagerungen sind dann allerdings noch nicht klar, da sowohl anti- als auch proapoptische Wirkungen auf zellulärer Ebene beschrieben wurden [6]. Möglicherweise wird aber auch einfach nur die zelluläre Homöostase so gestört, daß es zu einem Nebeneinander von Zellproliferation und Zelltod kommt, was dann wiederum sekundär den inflammatorischen Prozeß auslöst. In den letzten Jahren haben sich zunehmend Hinweise ergeben, daß die beim SLE nachgewiesenen Antikörper insbesondere mit Nukleosomen (Komplexe von Abb. 1: Charakteristisches schmetterlingsförmiges Exanthem bei einer 20-jährigen Patientin mit neu diagnostiziertem systemischen Lupus erythematodes.
DNA und Histonen) interagieren. Diese Nukleosomen vermitteln möglicherweise die Bindung von antinukleären Antikörpern an die Zielstruktur, wie beispielsweise von Kramers und Mitarbeitern gezeigt werden konnte [8]. Die Freisetzung von Nukleosomen,
insbesondere im Rahmen von apoptotischen Prozessen, könnte dabei der für die Krankheitsinduktion auslösende Schritt darstellen [6]. Darüber hinaus ist sicher das Komplementsystem in die Pathogenese involviert.
Episoden mit hoher Krankheitsaktivität spiegeln sich häufig in Erniedrigungen von C3 und C4 wieder, beide Komplementfaktoren lassen sich oft zusammen mit C1q (sowie oft allen drei Immunglobulin-Isotypen, was dann als sog. "full house pattern" bezeichnet wird) bei immunhistochemischen Untersuchungen nachweisen. Dabei wird heute davon ausgegangen, daß das Komplementsystem in drei Schritten bei der Entstehung eines SLE beteiligt ist: 1. fehlende Clearance von möglichen Autoantigenen (z. B. Nukleosomen) - hier spielen möglicherweise angeborene oder erworbene Mängel an Komplementfaktoren eine wichtige Rolle. So entwickeln beispielsweise über 90 % der Patienten mit einem kompletten C1q- oder C4-Mangel einen SLE [6]. 2. Aufnahme des Autoantigens durch unreife Dendriten und anschließende Präsentation des Autoantigens an T-Lymphozyten. 3. Stimulation von Antikörper-synthetisierenden B-Lymphozyten durch T-Helferzellen. Wahrscheinlich müssen Abnormalitäten in mindestens zwei dieser drei Prozesse vorhanden sein, damit es zur klinischen Ausprägung eines SLE kommen kann. Unklar ist gegenwärtig noch, wie so verschiedene Formen der Organmanifestation als auch verschiedene Formen der Entzündung innerhalb eines Organes (insbesondere der Niere) durch die prinzipiell identischen Antikörper induziert werden können. Dies bedeutet, daß die Pathophysiologie ungleich komplexer ist als die hier beschriebenen Mechanismen vermuten lassen [9].
Antikörperdiagnostik
| Tabelle 2: Häufigkeit von antinukleären Antikörpern
bei verschiedenen Erkrankungen nach [8] |
| Krankheitsbild |
Häufigkeit |
Hinweis |
| Arzneimittelinduzierter LE |
95-100% |
Krankheitstypische Marker-Antikörper bekannt |
| Discoider LE |
100% |
Definitionsgemäß; Krankheitstypische Marker-Antikörper bekannt |
| Subakuter kutaner LE |
20-80% |
Meist niedrige Titer und unbekannte Spezifität |
| Mixed connective tissue disease |
100% |
Krankheitstypische Marker-Antikörper bekannt |
| Systemische Sklerose |
85-98% |
Krankheitstypische Marker-Antikörper bekannt |
| Poly-/Dermatomyositis |
40-78% |
Im Rahmen charakteristischer Überlappungssyndrome
krankheitstypische Marker-Antikörper bekannt |
| Primäres Sjögren-Syndrom |
50-95% |
Krankheitstypische Marker-Antikörper bekannt |
| Rheumatoide Arthritis |
20-40% |
Meist niedrige Titer und unbekannte Spezifität |
| Felty-Syndrom |
60-100% |
Meist niedrige Titer und unbekannte Spezifität |
| Juvenile chronische Arthritis |
24-67% |
Bei einzelnen Unterformen krankheitstypische Marker-Antikörper
bekannt |
| Psoriasis-Arthritis |
ca. 15% |
Meist niedrige Titer und unbekannte Spezifität |
| Panarteriitis nodosa |
15-25% |
Meist niedrige Titer und unbekannte Spezifität |
| Diverse Neoplasien |
10-30% |
Meist niedrige Titer und unbekannte Spezifität |
| Sarkoidose |
5-30% |
Meist niedrige Titer und unbekannte Spezifität |
| Chronisch-aktive Hepatitis |
25-33% |
Meist niedrige Titer und unbekannte Spezifität |
| Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis |
20-40% |
Im Rahmen charakteristischer Überlappungssyndrome |
| Myasthenia gravis |
40-60% |
Meist niedrige Titer und unbekannte Spezifität |
| Gesunde Verwandte von SLE-Patienten |
ca. 25% |
Meist niedrige Titer und unbekannte Spezifität |
| Gesunde über 60 Jahre |
5-30% |
Meist niedrige Titer und unbekannte Spezifität |
|
| Tabelle 3: Sensitivität, Spezifität und prädiktiver Wert von
Antikörpern gegen Doppelstrang(ds)-DNA, Einzelstrang(ss)-DNA, Histone, Sm, Ribonukleoprotein (RNP),
Ro und La
für die Diagnose eines SLE; modifiziert nach [8] |
| |
ds-DNA |
ss-DNA |
Histone |
Sm |
RNP |
Ro |
La |
| Sensitivität |
70 |
80 |
30-80 |
25-30 |
50 |
25-35 |
15 |
| Spezifität |
95 |
niedrig |
50 |
hoch |
99 |
87-94 |
niedrig |
| Prädiktiver Wert |
95 |
50 |
niedrig |
97 |
46-85 |
niedrig |
niedrig |
|
Der SLE ist eine typische Autoimmunerkrankung. Ein klassisches Kriterium bei Patienten mit SLE ist das Vorhandensein von
speziellen Antikörpern. Bei Nachweis von antinukleären Antikörpern und Anti-Doppelstrang-DNA- oder Anti-Sm-Antikörpern sind bereits zwei der 11 ACR-Kriterien erfüllt. Antinukleäre Antikörper wurden bereits in den 40iger Jahren mittels des LE-Zelltests nachgewiesen. Diese Antikörper induzieren die Phagozytose von nukleärem Material durch neutrophile Granulozyten. Auch heute noch werden diese "LE-Zellen" gelegentlich beschrieben, der entsprechende Test ist allerdings durch den Nachweis von antinukleären Antikörpern ersetzt worden. Insgesamt finden sich antinukleäre Antikörper bei 95 - 100 % der Patienten. Allerdings sind diese Antikörper alles andere als spezifisch für die Erkrankung. Tabelle 2 zeigt die Häufigkeit von antinukleären Antikörpern bei verschiedenen Erkrankungen nach [10]. Dabei ist zu beachten, daß auch bei völlig Gesunden im Alter in bis zu 30 Prozent diese
Antikörper nachgewiesen werden können. Tabelle 3 faßt die Sensitivitäten, Spezifitäten und prädiktiven Werte von verschiedenen Antikörpern für die Diagnose eines SLE zusammen. Am bedeutendsten für Diagnose eines SLE sind zweifellos anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper, da diese die höchste Spezifität und den höchsten prädiktiven Wert besitzen. Darüber hinaus variiert der Titer bei vielen Patienten mit der Krankheitsaktivität [11], so daß auch prognostische Aussagen möglich sein können. Schließlich finden sich hohe Titer dieser Antikörper insbesondere bei Patienten mit aktiver Glomerulonephritis. Zu beachten ist, daß bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten, die mit einem
TNF(Tumornekrosefaktor)-á-Inhibitor behandelt wird, die Bildung dieser Antikörper induziert werden kann. Dabei muß es nicht zur Ausbildung einer SLE-ähnlichen Erkrankung kommen, wobei die Beobachtungszeit der meisten dieser Patienten bislang
allerdings recht kurz ist und Langzeiterfahrungen abgewartet werden müssen.
Zur Prävalenz von Antikörpern vor dem eigentlichen Erkrankungsbeginn gibt es eine sehr interessante Studie von Arbuckle und Mitarbeitern. Diese Gruppe untersuchte retrospektiv die Seren von 130 US-Armeeangehörigen in Oklahoma, bei denen ein SLE diagnostiziert worden war. Die entsprechenden
Seren standen bis zu 10 Jahre vor Erkrankungsbeginn zur Verfügung. Dabei fand sich bei 115 Patienten mindestens ein Antikörper, der bereits vor Diagnosestellung positiv war und zwar im Mittel 3,3 Jahre [12]. In Einzelfällen waren aber bereits 10 Jahre vor dem eigentlichen Erkrankungsbeginn Autoantikörper nachweisbar. Interessanterweise ließen sich bei dieser Untersuchung zeitliche frühere Positivitäten durch unspezifischere im Vergleich zu den spezifischeren Antikörpern belegen.
Prognostische Faktoren
Eine Reihe von Faktoren geht mit einer reduzierten Prognose der Patienten mit SLE einher. Hierzu zählen insbesondere die renale Beteiligung (v. a. in Form der diffus proliferativen Glomerulonephritis [siehe unten]), männliches Geschlecht, arterielle Hypertonie, Alter zum Diagnosezeitpunkt, niedriger Sozialstatus, Vorhandensein von Antiphospholipidantikörpern und hohe Krankheitsaktivität. Die besondere Bedeutung der renalen Beteiligung zeigte sich bei einer Untersuchung von Font et al., bei der die 10-Jahres-Überlebensrate bei Patienten ohne Nierenbeteiligung bei 84 % lag versus 98%, wenn keine renale Manifestation vorhanden war [13].
Renale Beteiligung
Es wurde bereits betont, daß die renale Beteiligung bei Patienten mit SLE von ganz besonderer Bedeutung ist, da
sie häufig prognosebestimmend ist. Bis zu 66 % der SLEPatienten entwickeln im Krankheitsverlauf eine Affektion der
Nieren [14]. Regelmäßige Kontrollen (alle drei Monate) auf eine renale Beteiligung mittels Urinsediment,
Proteinurie und Kreatininclearance sollten bei jedem Patienten mit SLE zur klinischen Routine gehören.
| Tabelle 4: Neue Klassifikation der renalen Beteiligung
bei SLE nach [38]. Zusätzliche Angabe der aktiven bzw. sklerotischen Glomeruli und des Anteils der Glomeruli
mit fibrinoider Nekrose. Darüber hinaus sollten bei gleichzeitigem Vorliegen einer Typ V- und Typ III- bzw.
Typ IV-Nephritis beide Formen angegeben werden.[8] |
| Typ I |
Minimale mesangiale Lupusnephritis |
| Typ II |
Mesangioproliferative Lupusnephritis |
| Typ III |
Fokale Lupusnephritis |
| Typ IV |
Diffus segmentale (IV-S) oder globale (IV-G)
Lupusnephritis |
| Typ V |
Membranöse Lupusnephritis |
| Typ VI |
Fortgeschrittene sklerosierende Lupusnephritis |
|
Bei jedem Hinweis auf eine Mitbeteiligung der Niere ist eine bioptische
Abklärung indiziert. Nach der modifizierten Klassifikation der internationalen Gesellschaft für Nephrologie aus
dem Jahr 2003 (die die alte WHO-Klassifikation ändert und ergänzt) werden 6 verschiedene Nephritistypen unterschieden.
Tabelle 4 zeigt diese Formen in der Übersicht. Von diesen 6 Formen ist die Typ IV-Nephritis mit Abstand die häufigste
Form und auch die Form, die am konsequentesten therapiert werden muß (Abbildung 2) [15]. Abbildung 3 demonstriert eine
solche Form bei der in Abbildung 1 dargestellten Patientin.
Abb. 2: Häufigkeit der verschiedenen Formen der Lupusnephritis
(noch nach der alten WHO-Klassifikation) nach [15]. 
Abb. 3: Histologisches Beispiel für eine Lupusnephritis vom
Typ der diffusen schweren mesangiokapillären Glomerulonephritis
mit aktiv nekrotisierenden und sklerosierenden Läsionen
sowie hohem glomerulärem Aktivitätsindex (WHO
Klasse IVc) in der PAS-Färbung. Diese Abbildung wurde
freundlicherweise von Herrn Prof. Dr. H.-J. Gröne, DKFZ Heidelberg,zur Verfügung gestellt.
Die Therapie der Lupusnephritis unterscheidet sich je nach histologischem Typ erheblich.
Bei der Lupusnephritis Typ I und Typ II - also den mesangialen Glomerulonephritisformen - ist meistens keine spezifische Behandlung erforderlich.
Hier reichen die unterstützenden Maßnahmen, die insbesondere
in der effektiven Blutdruckeinstellung sowie der Vermeidung von renalen Risikofaktoren (z. B. Nikotinabusus, Kontrastmittel, etc.
bestehen. Die spezielle Therapie der Lupusnephritiden vom Typ III -V wird in dem Abschnitt zur Therapie des SLE abgehandelt.
Problematisch bleibt auch bei der revidierten pathologischen Klassifikation, daß offensichtlich sehr unterschiedlich
verlaufende Prozesse immer noch unter derselben Krankheitsentität aufgrund der Morphologie zusammengefaßt werden.
Peterson und Mitarbeiter konnten dies in einer Transkriptionsanalyse in Glomeruli aus humanen Biopsien nachweisen, in dem sie
zeigen konnten, daß in morphologisch sehr ähnlichen Biopsien entweder Gene des Inflammationsprozesses oder Gene des
fibrotischen Umbauprozesses aktiviert waren [16]. Es wird spannend sein zu beobachten, inwieweit sich diese molekularbiologischen
Erkenntnisse dann auch in therapeutischen Konsequenzen niederschlagen. Auf jeden Fall bleibt hier die Hoffnung auf eine
vielleicht schon in Kürze zur Verfügung stehende molekulare Diagnostik, die die pathologische ergänzen und
erweitern kann.
Nierenersatztherapie bei systemischem Lupus erythematodes
Das Patientenüberleben von Lupuspatienten, die sich einer Hämodialyse- oder Peritonealdialyse-Behandlung unterziehen müssen, unterscheidet sich nicht wesentlich von dem anderer Dialysepatienten [17]. Eine Ausnahme stellen möglicherweise die ersten drei Monate an der Nierenersatztherapie dar, da während dieser Zeit das Infektionsrisiko im Vergleich zum Kontrollkollektiv aufgrund der immunsuppressiven Therapie noch erhöht ist [18]. In den meisten Studien konnte eine deutliche Reduktion der Aktivität der Grunderkrankung mit zunehmender Dialysedauer nachgewiesen werden. Dies spiegelt auch die Erfahrung in unserer klinischen Praxis wider. So fand sich beispielsweise in der Untersuchung von Mojcik eine Verminderung des Prozentsatzes von SLE-Patienten mit klinischer Symptomatik von 55% zu Dialysebeginn auf 6,5 % nach fünf Jahren [19]. Allerdings wird diese Meinung nicht von allen Klinikern geteilt [15]. Insbesondere bei schwarzamerikanischen Frauen kann offensichtlich auch unter der Dialyse eine hohe Krankheitsaktivität persistieren [20].
Das Transplantatüberleben ist bei Patienten mit SLE wahrscheinlich nicht beeinflußt, auch wenn die Literatur hierzu nicht ganz eindeutig ist [21]. Die allgemeinen Empfehlungen sehen eine Wartezeit nach Dialysebeginn von drei bis sechs Monaten vor, um die Phase mit erhöhtem Infektionsrisiko zu umgehen [22]. Erfreulicherweise ist die Rezidivrate einer Lupusnephritis im Transplantat ist nicht sehr hoch, die Angaben in der Literatur schwanken zwischen zwei und neun Prozent [19], wobei nur 2-4% aller Transplantate bei SLE-Patienten durch ein Rezidiv der Grunderkrankung verlorengehen. Zu beachten ist hier allerdings, daß bei Transplantierten die Analyse serologischer Parameter oft wenig aussagekräftig ist bezüglich des Auftretens von Rezidiven der Grunderkankung [22].
Akzelerierte Atherosklerose
Eine der wesentlichen Erkenntnisse der letzten Jahre besteht darin, daß die Atherosklerose bei Patienten mit SLE wesentlich früher und beschleunigter auftritt als bei gleichaltrigen Kontrollen. Eine symptomatische koronare Herzkrankheit kommt bei bis zu 45 Prozent der Patienten vor [23] und kann dabei selbst bei jungen Frauen zu einem Myokardinfarkt führen [24]. Asanuma et al.
analysierten die Häufigkeit von atherosklerotischen Plaques im Koronarsystem von Patienten mit SLE und fanden einen deutlich erhöhten mittleren Kalzifikationsscore (68,9±244,2) im Vergleich zu Kontrollen (8,8±41,8) [25]. Auch außerhalb des Koronarsystems finden sich atherosklerotische Manifestationen deutlich häufiger. Beispielsweise beschrieben Roman et al. bei 197 SLE-Patienten bei 37 % atherosklerotische Plaques in den Carotiden während diese bei Kontrollen lediglich in 15 Prozent detektiert werden konnten [26]. Die klassischen Risikofaktoren wie Hyperlipoproteinämie und arterielle Hypertonie sind dabei nur für einen Teil des deutlich erhöhten Risikos verantwortlich [27]. Bei der Untersuchung von Roman und Mitarbeitern waren Alter, Erkrankungsdauer und Krankheitsaktivität signifikant mit einem erhöhten Atheroskleroserisiko assoziiert, während das Vorhandensein von anti-Sm-Antikörpern sowie vorangehende Therapien mit Hydroxychloroquin und Cyclophosphamid mit einem verminderten Risiko einhergingen [26]. Interessanterweise war die Therapie mit Glukokortikoiden bei dieser Untersuchung entgegen den Erwartungen ebenfalls nicht mit einem erhöhten Atheroskleroserisiko verbunden.
Die genaue Ursache für diese erhöhte Inzidenz der Atherosklerose ist unklar. Allerdings wurden in den vergangenen Jahren zunehmend immunologische Phänomene als Ursache herangezogen [23]. So beschrieben beispielsweise de Carvalho und Mitarbeiter Antikörper gegen die Lipoproteinlipase bei Patienten mit SLE, was dann den Abbau von Lipoproteinen inhibieren könnte [28]. El-Magadmi et al. beschrieben eine deutliche endotheliale Dysfunktion bei 62 Frauen mit SLE [29]. Kürzlich wurde eine erhöhte Serumkonzentration von Interleukin-6 und MCP-1 ("monocyte chemoattractant protein ") beschrieben, zwei inflammatorischen Zytokinen, denen auch eine Bedeutung bei der Entstehung der Atherosklerose nachgesagt wird [30]. Darüber hinaus ist die vaskuläre Compliance von großen Gefäßen bei Patienten mit SLE reduziert [31].
Was ergeben sich daraus für Konsequenzen für die Behandlung von Lupuspatienten? Zunächst einmal sollten alle Patienten mit SLE auf das deutlich erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse hingewiesen werden. Dies gilt insbesondere für junge Frauen, die sich häufig eines möglichen Risikos für Gefäßprobleme nicht bewußt sind. Daneben
sollten die allgemeinen Empfehlungen zur Reduktion des Atheroskleroserisikos im Vordergrund stehen. Hierzu zählen Beendigung
eines Nikotinabusus, ausreichende körperliche Bewegung und das Erreichen eines BMI (body mass index) von < 25 kg/m2. Darüber hinaus sollte das LDL-Cholesterin bei unter 100 mg/dl liegen, auch wenn hierzu bei SLEPatienten keine Interventionsstudien vorliegen. Da der arterielle Hypertonus einen ganz wesentlichen Risikofaktor für die akzelerierte Atherosklerose bei SLE-Patienten darstellt [32], sollte dieser auf Werte unter 130/ 85 mmHg gesenkt werden. Nach Möglichkeit sollte jeder Patient mit SLE Acetylsalicylsäure erhalten. Symptomatische Manifestationen beispielsweise einer koronaren
Herzkrankheit sollten wie bei Nicht-SLEPatienten therapiert werden. Zur Behandlung der Grundkrankheit sollte - sofern von den Manifestationen her möglich - Hydroxychloroquin eingesetzt werden, während Glukokortikoide so niedrig wie möglich dosiert werden sollten.
Therapie des sysematischen Lupus erythematodes
Isolierte kutane Manifestationen sprechen gut auf eine topische Behandlung mit Steroiden an. Darüber hinaus sollte bei leicht- bis mäßiggradigen Manifestationen vor allem in Form von Arthralgien, ausgedehnterem Hautbefall, Schleimhautulzerationen und Alopezie insbesondere Hydroxychloroquin angewendet werden [2]. Hydroxychloroquin hat einen erkrankungsmodulierenden Effekt und ist durch eine hohe Verträglichkeit gekennzeichnet, außerdem hat es schwache antithrombotische Eigenschaften [2]. Darüber hinaus kann bei im Vordergrund stehender Gelenkbeteiligung Methotrexat verwendet werden. Hierbei ist allerdings zu beachten, daß es bei einer Kreatininclearance von unter 60 ml/min nicht mehr angewendet werden sollte.
Die Standardtheraphie für die mittelgradige bis schwere renale Beteiligung, d. h. insbesondere die schweren Formen der Typ III und praktisch immer die IV Nephritis bei systemischem Lupus erythematodes besteht in einer Induktionstherapie gefolgt von der Remissionsbehandlung. Dies gilt aber auch für die extrarenalen Manifestationen mit hoher Krankheitsaktivität wie den pulmonalen und zentralnervösen Formen. Allerdings gibt es insbesondere zu den schweren Formen mit zentralnervöser Beteiligung keine kontrollierten Studien und dementsprechend auch keine spezifischen Therapien, die empfohlen werden können. Meistens kommen in Analogie zu den schweren Formen der renalen Manifestation Cyclophosphamid, Methotrexat oder Azathioprin zur Anwendung [2].
Für die Induktionsbehandlung bei schweren Formen der Lupusnephritis wird klassischerweise die Gabe von Cyclophosphamid in einer initialen Dosierung von
0,75 g/m2 Körperoberfläche gewählt. Der Nutzen dieser Therapie wurde durch die NIH ("National Institutes of Health")-Studien aus den 80iger Jahren belegt [33, 34]. Bei älteren Patienten (über 70 Jahre) oder deutlich eingeschränkter renaler Funktion (Kreatininclearance < 40 ml/Min.) sollte die Dosis auf 0,5 g/m2 reduziert werden. Die Dosis wird dann im Verlauf mittels der Leukozyten- bzw. Neutrophilenzahl angepaßt. Liegt diese 10 - 14 Tage nach Cyclophosphamidgabe unter 4000 bzw. 1500/µl, sollte die Dosis um 0,25 g/m2 reduziert werden, bzw. bei fehlenden Abfall der Neutrophilen
und zunächst unzureichendem Ansprechen um 0,25 g/m2 erhöht werden.
Die Gabe von Cyclophosphamid hat sich in einer Reihe von Studien der Gabe von Azathioprin oder der von Glukokortikoiden alleine als deutlich überlegen gezeigt [33, 34]. Alternativ zur Cyclophosphamidstoßtherapie kann auch eine orale Dauermedikation erfolgen, die allerdings bei SLE-Patienten wohl mit einer höheren Toxizität bei geringerer Wirksamkeit assoziiert ist [33]. In den Landmarkstudien der NIH beispielsweise war das Risiko, nach einer Erkrankungsdauer von 10 -12 Jahren eine terminale Niereninsuffizienz zu entwickeln, am geringsten mit Cyclophosphamid (10 %) und am höchsten bei alleiniger Therapie mit Glukokortikoiden (80 %) [33]. Bei milderen Formen der
Typ IV-Nephritis kann alternativ eine geringere Dosis von Cyclophosphamid oder Mycophenolat Mofetil (MMF) gegeben werden. So wurde im Rahmen der Euro-Lupusstudie eine niedrige Dosierung von Cyclophosphamid (500 mg) alle 2 Wochen über einen kurzen Zeitraum von nur drei Monaten gegeben und mit dem obigen Standardregime verglichen. Das Ergebnis zeigte, daß sich kein Unterschied
nach einer mittleren Beobachtungszeit von 41 Monaten nachweisen ließ [35].
Dieser Trend bestätigte sich auch in der
Langzeitbeobachtung nach 72 Monaten [36]. Hierbei ist allerdings zu beachten, daß alle Patienten einen initialen Kreatininwert
von unter 1,5 mg/dl aufwiesen, die renale Schädigung damit zumindest nicht zu weit fortgeschritten war. Eine kürzlich publizierte Untersuchung von Ginzler et al. belegte auch den Nutzen von MMF zur Induktionstherapie, zumindest sofern die renale
Funktion weitgehend erhalten ist (mittlerer Kreatininwert bei 1,06 bzw. 1,08 mg/dl). Über einen Zeitraum von 24 Wochen war
MMF (in einer Dosierung von 3 g/Tag) dem Cyclophosphamid bezüglich der Induktion überlegen bei gleichzeitig deutlicher Reduktion der Nebenwirkungen [37]. Bei aller Euphorie über die Verwendung von besser verträglichen Regimen sollte jedoch nicht vergessen werden, daß sich in den großen NIH-Studien erst nach über fünfjähriger Beobachtungsdauer
der deutliche Vorteil der Cyclophosphamid-behandelten Patienten hinsichtlich des renalen Überlebens zeigen ließ. In den ersten fünf Jahren gab es keinen Unterschied [38]. Da praktisch alle Studien jüngeren Datums einen kürzeren Beobachtungsverlauf aufweisen, sollte also mit entsprechender Vorsicht argumentiert (und therapiert) werden.
Nach erreichter Induktion muß sich eine remissionserhaltende Therapie anschließen. Diese kann mit Azathioprin (2 mg/kg bis zu einer Höchstdosis von 200 mg/Tag) oder alternativ mit MMF (2 - 3 g p.o., beginnend mit 2 x 500 mg und dann auf die Erhaltungsdosis steigernd) erfolgen. Contereras und Mitarbeiter verglichen vor kurzem die Erhaltungstherapie mit Cyclophosphamidstößen (in dreimonatigem Abstand) mit einer oralen Behandlung mit Azathioprin (1 - 3 mg/kg/Tag) oder MMF (500-3000 mg/die). Dabei zeigte sich eine höhere Effektivität verbunden mit einer geringeren Toxizität in den beiden Azathioprin- und MMF-Armen [39]. Zusätzlich sollten Glukokortikoide zur Induktion und auch während der Remission verwendet werden. Da die immunsuppressive Wirkung von Cyclophosphamid erst nach 10 bis 14 Tagen einsetzt, sollten Glukokortikoide als Stoßtherapie gegeben und dann langsam ausgeschlichen werden. Typischerweise werden während jeden Cyclophosphamidstoßes 500 - 1000 mg Methylprednisolon einmalig gegeben, gefolgt von einer Behandlung mit 1 mg Prednisolon pro kg Körpergewicht über vier bis acht Wochen und anschließendem langsamem Ausschleichen. Bei besonders schweren
Formen der akuten Nephritis mit akutem Nierenversagen kann die Methylprednisolonstoßtherapie auch über drei Tage gegeben
werden.
Ziel der Therapie hinsichtlich der renalen Beteiligung ist eine Reduktion der glomerulären Entzündungsaktivität, was sich häufig zunächst in einer Normalisierung des Urinsediments und einer Reduktion des
anti-Doppelstrang-DNA-Antikörpertiters bzw. einer Normalisierung der Komplementfaktoren zeigt. Die renale Funktion (idealerweise gemessen mittels der Kreatininclearance) sollte sich verbessern, bzw. bei bereits ausgeprägten chronischen Schädigungszeichen (Glomerulosklerose, bzw. vor allem tubulointerstitielle Fibrose) möglichst lange stationär bleiben. Die Proteinurie sollte abnehmen und zumindest unter 1 g/24h liegen, wobei die entsprechende Reduktion häufig einen längeren Zeitraum benötigt. So konnten Studien zeigen, daß Patienten mit einer Proteinurie von 1,0-1,6 g/24h nach 6- monatiger Induktionstherapie eine gute langfristige Prognose bezüglich der renalen Funktion aufwiesen [9]. Allerdings sollten auch diese Patienten eine klinische Remission erreichen, definiert als Kreatininwert unter 1,4 mg/dl und Proteinurie kleiner 330 mg/24h [9]. Unklar ist derzeit noch die optimale Therapie für Patienten mit einer membranösen Nephritis (Lupusnephritis Typ V). Bislang wurden die meisten dieser Patienten ausschließlich mit Glukokortikoiden behandelt, meist mit gutem Ergebnis. Allerdings gibt es bereits Hinweise aus einer kleineren Untersuchung der NIH, die eine Überlegenheit einer Cyclophosphamidstoßtherapie auch bei der membranösen Lupusnephritis belegte. Hier müssen Ergebnisse größerer Studien abgewartet, und es muss
einstweilen individuell entschieden werden. Patienten mit Lupusnephritis sollten wie alle Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankungen neben der spezifischen immunsuppressiven Therapie eine unterstützende Behandlung mit ACE-Hemmern und/oder Angiotensinrezeptorblockern erhalten, evtl. in Kombination mit anderen Antihypertensiva. Der Zielblutdruck sollte bei 130/80 mmHg liegen. Selbstverständlich sollte die Gabe von nicht steroidalen Antiphlogistika und, wie bereits ausgeführt, Methotrexat bei eingeschränkter Nierenfunktion unbedingt vermieden werden.
Neue therapeutische Strategien
In den verschiedenen klinischen Studien zeigten etwa 5 - 15% der Patienten mit diffus proliferativer Glomerulonephritis kein Ansprechen auf Cyclophosphamid [9]. Dies bedeutet, daß neue therapeutische Strategien benötigt werden, um alle SLE-Patienten adäquat behandeln zu können. Zu diesen zählen der gegen das CD20-Antigen auf BLymphozyten gerichtete monoklonale Antikörper Rituximab, Abatacept (CTLA4 Immunglobulin) und Epratuzumab. Diese Reagenzien greifen modulierend in das
Immunsystem ein und werden gegenwärtig in klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit bei Lupuspatienten untersucht [2]. Bereits
heute kommen unspezifische Immunglobuline in diesem Zusammenhang bei therapierefraktären Fällen zum Einsatz, ohne das allerdings ein Nutzen bewiesen wäre. Vor einem rationalen Einsatz dieser Substanzen sollten die Ergebnisse von randomisierten Studien abgewartet werden.
Zusammenfassung
Bei dem SLE handelt es sich eher um ein Syndrom als um eine einzelne Krankheitsentität. Die Erkrankung gehört zu den häufigsten Autoimmunerkrankungen und kann eine Vielzahl von Symptomen verursachen. Frühzeitige Diagnose der Erkrankung, adäquate Diagnostik und schließlich auf den Krankheitsverlauf angepaßte Therapie sind von besonders großer Bedeutung, sollen Spätkomplikationen vermieden werden. Pathophysiologisch sind mit großer Wahrscheinlichkeit die oft nachweisbaren Anti-Doppelstrang- DNA-Antikörper, Nukleosomen und Veränderungen im Komplementsystem für
die Entstehung eines SLE verantwortlich. Bei Verdacht auf eine renale Beteiligung sollte immer eine bioptische Abklärung erfolgen. Möglicherweise wird die molekularbiologische Diagnostik schon bald die pathologische Morphologie erweitern können und für eine noch weiter individuell angepaßte Behandlung sorgen können. Da einzelne Formen der Lupusnephritis ineinander übergehen können, sind häufig mehrere Biopsien im Verlauf erforderlich, um die Therapie zu optimieren.
Die Standardtherapie für eine schwergradige Lupusnephritis (wie auch für schwerwiegende extrarenale Manifestationen)
besteht in der Induktionsbehandlung mit Cyclophosphamid, gefolgt von einer remissionserhaltenden Therapie mit Azathioprin
oder MMF. Bei leichteren Fällen kann möglicherweise auch MMF zur Induktion verwendet werden. Neue immunmodulierende Therapeutika wie Rituximab wurden bislang nur in Einzelfällen eingesetzt, bieten aber vielversprechende Ansätze. Aufgrund
des deutlich erhöhten kardiovaskulären Risikos von SLE-Patienten sollte eine maximale anti-atherogene Prophylaxe zur Anwendung kommen. Bei Patienten, die eine Nierenersatztherapie benötigen, ist mit Ausnahme der ersten drei Monate im Regelfall keine erhöhte Mortalität vorhanden, dies gilt auch für das Überleben nach Nierentransplantation.
Referenzen
- Hochberg MC: Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification
of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725.
- D'Cruz DP: Systemic lupus erythematosus. BMJ 2006;332:890-894.
- Von Feldt JM: Systemic lupus erythematosus. Recognizing its various presentations. Postgrad Med
1995;97:79, 83, 86 passim.
- Vila LM, Alarcon GS, McGwin G, Jr., et al.: Early clinical manifestations, disease activity and damage
of systemic lupus erythematosus among two distinct US Hispanic subpopulations. Rheumatology
2004;43:358-363.
- Bootsma H, Spronk P, Derksen R, et al.: Prevention of relapses in systemic lupus erythematosus.
Lancet 1995;345:1595-1599.
- Tang S, Lui SL, Lai KN: Pathogenesis of lupus nephritis: an update. Nephrology 2005;10: 174-179.
- Yanase K, Madaio MP: Nuclear localizing anti- DNA antibodies enter cells via caveoli and modulate
expression of caveolin and p53. J Autoimmun
2005;24:145-151.
- Kramers C, Hylkema MN, van Bruggen MC, et al.: Anti-nucleosome antibodies complexed to
nucleosomal antigens show anti-DNA reactivity and bind to rat glomerular basement membrane
in vivo. J Clin Invest 1994;94:568-577.
- Houssiau FA: Management of lupus nephritis: an update. J Am Soc Nephrol 2004;15:2694- 2704.
- Thomas L: Labor und Diagnose, 6. Auflage, THBooks, 2005.
- Kavanaugh AF, Solomon DH: Guidelines for immunologic laboratory testing in the rheumatic diseases:
anti-DNA antibody tests. Arthritis Rheum 2002;47:546-555.
- Arbuckle MR, McClain MT, Rubertone MV, et al.: Development of autoantibodies before the clinical
onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003;349:1526-1533.
- Font J, Ramos-Casals M, Cervera R, et al.: Cardiovascular risk factors and the long-term outcome
of lupus nephritis. QJM 2001; 94:19-26.
- Lai KN, Tang SC, Mok CC: Treatment for lupus nephritis: a revisit. Nephrology 2005;10:180- 188.
- Cameron JS: Lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 1999;10:413-424.
- Peterson KS, Huang JF, Zhu J, et al.: Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis
of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli. J Clin Invest
2004;113:1 722-1 733.
- Moroni G, Tantardini F, Ponticelli C: Renal replacement therapy in lupus nephritis. J Nephrol
2003;16:787-791.
- Cheigh JS, Stenzel KH: End-stage renal disease in systemic lupus erythematosus. Am J Kidney Dis
1993;21:2-8.
- Mojcik CF, Klippel JH: End-stage renal disease and systemic lupus erythematosus. Am J Med
1996;101:100-107.
- Krane NK, Burjak K, Archie M, et al.: Persistent lupus activity in end-stage renal disease. Am J Kidney
Dis 1999;33:872-879.
- Moroni G, Tantardini F, Gallelli B, et al.: The longterm prognosis of renal transplantation in patients
with lupus nephritis. Am J Kidney Dis 2005;45:903-911.
- Ponticelli C, Moroni G: Renal transplantation in lupus nephritis. Lupus 2005;14:95-98.
- Hahn BH: Systemic lupus erythematosus and accelerated atherosclerosis. N Engl J Med 2003;
349:2 379-2 380.
- Petri M, Perez-Gutthann S, Spence D, et al.: Risk factors for coronary artery disease in patients with
systemic lupus erythematosus. Am J Med 1992; 93:513-519.
- Asanuma Y, Oeser A, Shintani AK, et al.: Premature coronary-artery atherosclerosis in systemic
lupus erythematosus. N Engl J Med 2003;349: 2407-2415.
- Roman MJ, Shanker BA, Davis A, et al.: Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis
in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003;349:2 399-2406.
- Esdaile JM, Abrahamowicz M, Grodzicky T, et al.: Traditional Framingham risk factors fail to fully
account for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2001;44: 2 331-2 337.
- de Carvalho JF, Borba EF, Viana VS, et al.: Anti-lipoprotein lipase antibodies: a new player in the
complex atherosclerotic process in systemic lupus erythematosus? Arthritis Rheum 50:3610-3615, 2004
- El-Magadmi M, Bodill H, Ahmad Y, et al.: Systemic lupus erythematosus: an independent risk factor
for endothelial dysfunction in women. Circulation 2004;110:399-404.
- Asanuma Y, Chung CP, Oeser A, et al.: Increased concentration of proatherogenic inflammatory
cytokines in systemic lupus erythematosus: relationshipto cardiovascular risk factors. J Rheumatol 2006;33:539-545.
-
Selzer F, Sutton-Tyrrell K, Fitzgerald S, et al.: Vascular stiffness in women with systemic lupus erythematosus.
Hypertension 2001;37:1 075-1082.
- Petri M: Detection of coronary artery disease and the role of traditional risk factors in the Hopkins
Lupus Cohort. Lupus 2000;9:170-175.
- Austin HA, 3rd, Klippel JH, Balow JE, et al.: Therapy
of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl J Med 1986;314:614-619.
- Boumpas DT, Austin HA, 3rd, Vaughn EM, et al.: Controlled trial of pulse methylprednisolone versus
two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis. Lancet 1992;340:741-745.
- Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al.: Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the
Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide.
Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131.
- Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al.: Early response to immunosuppressive therapy predicts
good renal outcome in lupus nephritis: lessons from long-term followup of patients in the
Euro-Lupus Nephritis Trial. Arthritis Rheum 2004;50:3 934-3 940.
- Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al.: Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide
for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2 219-2 228.
- Balow JE, Austin HA, 3rd: Maintenance therapy for lupus nephritis--something old, something new.
N Engl J Med 2004;350:1 044-1 046.
- Contreras G, Tozman E, Nahar N, et al.: Maintenance therapies for proliferative lupus nephritis:
mycophenolate mofetil, azathioprine and intravenous cyclophosphamide. Lupus 2005;14 Suppl 1:s33-38.
- Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, et al.: The classification of glomerulonephritis in systemic
lupus erythematosus revisited. Kidney Int 2004;65:521-530.
Verfasser
Prof. Dr. med. Frank Strutz
Abteilung Nephrologie und Rheumatologie
Universitätsklinik Göttingen
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen
Mail: fstrutz@gwdg.de
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