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Redaktion: Prof. C. Hasslacher
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39th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
14.-19. November 2006 San Diego, CA, USA

Einleitung

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine Erkrankung, die unbehandelt zu akutem Nierenversagen, chronischer Dialysepflichtigkeit oder Tod führt. Eine frühzeitige Diagnosestellung ist von herausragender Bedeutung, da die Erkrankung in der Regel gut behandel- und beherrschbar ist. Die klassische Beschreibung erfolgte 1955 von Gasser und Mitarbeitern anhand von 5 erkrankten Kindern [28].

Das hämolytisch-urämische Syndrom wird von den Zeichen der Veränderungen des Blutbildes und der Mikrozirkulation der Nieren dominiert. Es bestehen Gemeinsamkeiten zur thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP), deren Erstbeschreiber Moschcowitz war [51] und die sich vorwiegend durch Symptome des Zentralnervensystems manifestiert.

Epidemiologie

Epidemiologische Erhebungen in den U SA ergaben für das HUS und die TTP im Erwachsenenalter eine Inzidenz von 4-11Fällen pro1Million Einwohner. Frauen erkrankten in dieser Studie häufiger als Männer, und Schwarze häufiger als Nichtschwarze [69].

Histologie

Der dominierende Befund bei HUS und TTP ist die thrombotische Mikroangiopathie. Hierbei finden sich Endothelschäden, glomeruläre Mikrothromben, Nekrosen und Leukozyteninfiltrate [40]. In den Nieren sind Glomeruli und Arteriolen betroffen. Subendotheliale Schwellungen entstehen durch Fibrinablagerungen. Diese Veränderungen sind typisch für das HUS, werden jedoch auch bei Eklampsie, dem Antiphospholipidsyndrom, Sklerodermie, maligner Nephrosklerose und chronischer Transplantatabstoßung sowie selten auch bei Calcineurininhibitortoxizität beobachtet.

Klinische Definitionen

Die Definition und Klassifikation berücksichtigt klinische, laborchemische und histologische Befunde. Die Diagnose ist bisweilen erschwert, weil weder beim HUS noch bei der TTP immer alle Charakteristika vorliegen.

Klinische Kardinalbefunde und Symptome sind (Speziallabor ausgenommen):

  1. Thrombozytopenie
  2. Nichtimmunogene hämolytische Anämie
  3. Neurologische Veränderungen
  4. Akutes Nierenversagen
Eine scharfe Trennung von HUS und TTP ist bis heute problematisch, und manche Autoren benutzen die Mischbezeichnung HUSTTP [73]. Obwohl die Erkrankungen meist als akute Ereignisse aufgefaßt werden, haben viele Patienten seit einigen Wochen schon entsprechende Symptome.

Bei Dominanz neurologischer Symptome findet der Terminus thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) Anwendung. Bei der TTP kann oft eine starke Aktivitätsminderung der Metalloproteinase ADAMTS13 nachgewiesen werden, und dies wird zunehmend als führender und charakteristischer Befund bei der TTP genannt. ADAMTS13 steht für A Disintegrin-like And Metalloproteinase with ThromboSpondin type1 repeats. Die TTP kommt angeboren bei Mutationen des ADAMTS13-Gens oder erworben bei Antikörperbildung gegen ADAMTS13 vor. Führend sind neurologische Symptome wie Kopfschmerzen, Benommenheit, epileptische Anfälle oder Koma, seltener fluktuierende fokale Defizite [73]. Aus nephrologischer Sicht wird vom hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) gesprochen, wenn eine Nierenfunktionseinschränkung vorliegt.

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) wird üblicherweise eingeteilt in HUS bei Kindern und HUS bei Erwachsenen. Im Kindesalter geht der Erkrankung in der Regel eine Darminfektion mit Diarrhöe voraus; hiervon leitet sich der Zusatz D+ (mit Diarrhöe) und D-?ab. Diese Erkrankungsgruppe geht auf Infekte mit verotoxin-(oder shigatoxin-)bildenden Bakterien zurück, wobei Infektionen mit enterohämorrhagischen E. coli (EHEC) Typ 0157:H7 dominieren [68]. Das D+-HUS des Kindesalters, assoziiert mit einer Infektion shigatoxinbildender Bakterien, wird als klassisches HUS bezeichnet.

Den Gegenpart bildet das atypische HUS (aHUS), das HUS des Erwachsenen, das in der Regel nicht mit Diarrhöe (D-) einhergeht und serologisch keine Hinweise für eine vorausgehende Darminfektion aufweist. Die Erkrankungsgruppe ist inhomogen und entweder mit Medikamenteneinnahmen, anderen Erkrankungen, genetischer Disposition oder mit einer Schwangerschaft assoziiert. Die molekulargenetische Klassifikation hat in letzter Zeit zunehmende Bedeutung erlangt [64].

Laborbefunde

Das Blutbild von Patienten mit HUS oder TTP zeigt in der Regel eine deutliche Erniedrigung von Hämoglobin und Thrombozyten. Die Thrombozytenzahl vor Therapie beträgt in der Regel weniger als 50 000/µl, nicht selten weniger als10000/µl. Es bestehen Zeichen der Hämolyse mit Erhöhung von LDH und indirektem Bilirubin sowie Erniedrigung von Haptoglobin. Der Coombstest ist negativ. Wichtiges Zeichen ist das Auftreten von Fragmentozyten (Schistozyten), deren Anteil in der Regel um 2-5% liegt (Abb. 1). Dies entspricht mindestens 2 Schistozyten pro Gesichtsfeld bei 1000facher Vergrößerung [13]. Nicht selten besteht eine Aktivierung des Komplementsystems; dabei kann es zur Erniedrigung von C3, CH50 und Komponenten der alternativen Komplementaktivierung kommen. Nephrologischerseits zeigt sich außer der Erhöhung von Serumkreatinin und Erniedrigung der Kreatininclearance in der Regel ein blander Urinbefund. Hyaline Zylinder, Leukozyturie, Mikrohämaturie oder Erythrozytenzylinder sind selten. Die Proteinurie kann gelegentlich auf 1-2 g/die erhöht sein.

Die pathologisch veränderten Labordaten (Tab.1 und Tab. 2) sind nicht nur diagnoseweisend, sondern dienen auch als wichtige Verlaufsparameter bei der Beurteilung und weiteren Planung der Therapie.

Ätiologie

Abb.1: Blutausstrich. Nachweis von Fragmentozyten (Schistozyten).


Die Ätiologie (Tab. 3) von HUS und TTP ist vielfältig. Die Kausalzusammenhänge ergeben sich aus Koinzidenzen und besonderen Expositionen. Die größte Gruppe bilden Medikamente.
Tabelle1: Diagnostik - Laboruntersuchungen
  • Hämatokrit
  • Thrombozyten
  • LDH, Bilirubin, Serumkreatinin
  • Blutausstrich: Fragmentozyten (Schistozyten)?
  • Haptoglobin
  • Coombstest


Tabelle 2: Speziallabor
  • E.-coli-Serologie
  • Komplementanalyse: CH50, C3d, C3, Faktor H, Faktor I
  • Autoantikörper: ADAMTS13, Faktor H
  • Molekulargenetik: ADAMTS13, Faktor I, MCP (Membran- Kofaktor-Protein)


Chinin wird sowohl über Apotheken als auch frei verkauft. Sein Einsatz ist weit gestreut. Es wird unter anderem in Tonic water eingesetzt. Bisweilen führt erst eine akribische Anamnese zu dieser Substanz. Die Symptomatik ist bunt und schließt Nieren- und ZNS-Beteiligung ein. Chinin sollte als Ursache von Relapsepisoden erwogen werden [32, 44, 50].

Thrombozytenaggregationshemmer: Mit einer Frequenz von 1:1600-1: 4800 wurde 3- 12Wochen nach koronarem Stenteinsatz unter Medikation mit Ticlopidin die Erkrankung teils als HUS, teils als TTP beobachtet [47, 56]. Seltener als Ticlopidin wurde auch nach Clopidogrel ein HUS oder eine TTP beobachtet [11, 35, 77], und zwar meistens innerhalb von 2Wochen nach Therapiebeginn.

Eine weitere wichtige Gruppe von Medikamenten, nach deren Einnahme ein HUS bzw. eine TTP auftrat, sind östrogenhaltige orale Antikonzeptiva [37].
Tabelle 3: Ursachen und Klassifikation von HUS und TTP
Infektionen
  • Shigatoxin- und verozytotoxin-/Shiga-like-Toxin-produzierende Organismen (Enterohämorrhagische E.-coli-Stämme und Shigella dysenteriae Typ1)
  • Neuraminidaseproduzierende Organismen (Streptococcus pneumoniae)
  • HIV
Medikamenten- und therapieinduziert
  • Ovulationshemmer
  • Mitomycin, 5-Fluorouracil, Gemcitabin, Bleomycin,Pentostatin
  • Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Azathioprin, OKT3
  • Chinin
  • Ticlopidin, Clopidogrel
  • Interferon-a
  • »Crack« Kokain Genetische Formen
  • CFH-Gen (Faktor H)
  • MCP-Gen
  • CFI-Gen (Faktor I)
  • ADAMTS13-Gen
Schwangerschaftsassoziiert
  • Postgraviditäts-HUS
  • HELLP-Syndrom
Erworbene Autoantikörper
  • Autoantikörper gegen Von-Willebrand-Faktor-Protease (ADAMTS13)
  • Autoantikörper gegen Faktor H
Assoziiert mit anderen Erkrankungen
  • Assoziiert mit malignen Tumoren
  • Assoziiert mit Stammzell-(Knochenmark-)Transplantation
  • Assoziiert mit Vaskulitis
  • Assoziiert mit Lupus erythematodes
Idiopathisch, keine Ätiologie faßbar


HUS-oder TTP-Erkrankungen wurden unter verschiedenen onkologischen Chemotherapeutika beobachtet. Zu nennen sind Gemcitabin [22, 39, 52], Bleomycin [26], Cisplatin [14, 34], Mitomycin [16, 72] und Cyclophosphamid [15].

Eine Reihe von Medikamenten, die im Rahmen der Transplantationsmedizin eingesetzt werden, ist als Auslöser eines HUS beschrieben. Hierzu gehören Ciclosporin [8, 33, 53, 74, 78], Tacrolimus [38, 70], Sirolimus [46], OKT3 [1, 57], Valaciclovir und Azathioprin [10, 21].

Nicht selten läßt sich eine klare Zuordnung zur aktuellen Medikation nicht herstellen. Dies gilt auch für eine Reihe von Grundkrankheiten, die selbst als Auslöser eines HUS in Frage kommen, bei denen aber durchaus eines der oben genannten Medikamente eingesetzt werden kann. Zu nennen sind Lupus erythematodes, Lupusantikoagulanssyndrom [43], Sklerodermie, Sjögrensyndrom, Karzinome von Mamma, Magen, Darm, Pankreas und Prostata [45, 48], Stammzelltransplantation [63, 30], Zustand nach Ganzkörperbestrahlung und HIV-Infektion [4, 9, 31, 76]. Als letzte wichtige Gruppe von HUS und TTP sind während und nach einer Schwangerschaft auftretende, bisweilen sehr schwer und prolongiert verlaufende Erkrankungen zu nennen.

Genetik

HUS und TTP können familiär vorkommen. Beschrieben sind autosomal-dominante [20, 12] und autosomal-rezessive Erbgänge [41]. Vier verschiedene Gene sind bis heute identifiziert:

  1. Das Gen von Faktor H (FH1, auch Complement factor H (CFH) genannt) auf dem langen Arm von Chromosom1(1q32) [75]
  2. Das ADAMTS13-Gen, lokalisiert auf Chromosom 9 (9q34) [49]
  3. Das Membran-Kofaktor-Protein-Gen CD46 (MCP), lokalisiert auf Chromosom1 (1q32) [60] und
  4. Das Complement-factor-I-Gen (CFI) auf Chromosom 4 (4q25) [18, 23]
Mutationen wurden in 14/23 Exons von CFH beobachtet, in 4/14 Exons von MCP, in 4/13 Exons von CFI und in 23/29 Exons von ADAMTS13. Patienten mit Mutationen von CFH, MCP und CFI zeigten ein HUS, Patienten mit Mutationen von ADAMTS13 eine TTP. Bei den Mutationsangaben beziehen sich manche Autoren auf die Exons, andere auf die Proteindomänen, was für das Verständnis der Nomenklatur wichtig ist. Um die klinische Relevanz genau abzuschätzen, sind Register z. B. auf nationaler Ebene notwendig. Für Mutationen des CFH-Gens liegt die Prävalenz bei 14 % [54]. Die Serumkonzentrationen von FaktorH sind bei CFHMutationsträgern normal oder erniedrigt, die von Faktor I bei CFI-Mutationsträgern normal, und bei Mutationsträgern von ADAMTS13-Metalloproteinase ist die Aktivität deutlich erniedrigt. Bei Trägern von MCP-Mutationen ist die Expression auf Zellen normal oder erniedrigt.

Bemerkenswerterweise gibt es neben heterozygoten Trägern von CFH-Mutationen auch Patienten mit homozygoten oder compound heterozygoten (2 verschiedenen) Mutationen [64]. Auch sind transheterozygote Patienten beschrieben, und zwar mit einer MCP- und einer CFI-Mutation [55] oder sowohl MCPals auch CFH-Mutationen [55]. ADAMTS13- Mutationen sind nahezu immer homozygot oder compound heterozygot [7, 42, 49, 65, 66].

Pathogenese

Im folgenden werden die derzeit wichtigsten pathogenetischen Konzepte zu HUS und TTP beschrieben.

Von-Willebrand-Faktor und ADAMTS13-Metalloproteinase

Der Von-Willebrand-Faktor wird von Endothelzellen produziert und ins Plasma sezerniert, wo Multimere, sogenannte Ultra-large-Von- Willebrand-Faktor-(ULVWF-)multimers, nachweisbar sind. Diese werden durch die spezifische Metalloproteinase ADAMTS13 degradiert. Erniedrigung oder Fehlen der ADAMTS13-Aktivität führt zur Akkumulation von ULVWF-Multimeren, mit Aggregation von Thrombozyten und Mikrothrombenbildung [25, 71]. Reduzierte ADAMTS13- Aktivität kommt sowohl hereditär als auch erworben vor. Untersuchungen von Familien zeigten bei asymptomatischen Verwandten ebenfalls Mutationen und Fehlen von Enzymaktivität, aber keine Krankheitszeichen [24, 55]. Bei erworbener Reduktion von ADAMTS13-Aktivität liegen inhibierende Autoantikörper vor, die sich im Plasma nachweisen lassen. Ihre Entstehung ist unklar. Patienten mit stark verminderter oder fehlender ADAMTS13-Aktivität zeigen in der Regel das Bild einer TTP. Hereditäre Erkrankungen manifestieren sich meistens im frühen Kindesalter.

Alternative Komplementaktivierung

Die alternative Komplementaktivierung manifestiert sich beim HUS in einer Erhöhung des C3d-Serumspiegels bzw. in einer Erniedrigung der Serumspiegel von C3, CH50 und Faktor B. Die Mutationen im Faktor-H-Gen können zu einer verminderten Syntheserate des defekten Alleles und somit zu einem reduzierten Serumspiegel führen. Andere Mutationen kodieren für ein sezerniertes, funktionell defektes Faktor-H-Protein. Der alternative Weg des Komplementsystems wird stetig aktiviert und bedarf einer kontinuierlichen Inhibition, wobei die Komplementregulatoren Faktor H, MCP und Faktor I eine zentrale Rolle spielen. Dem FaktorH (CFH) kommt die Rolle des zentralen Regulators bei der Bildung von C3b zu. Dieses Plasmaprotein reguliert die Stabilität des C3bBb-Komplexes (Anlagerung von FaktorB an C3b), agiert gleichzeitig als Kofaktor für die Serinproteinase Faktor I (CFI) bei der Inaktivierung von C3b zu iC3b. Die Aktivität der C3bBb-Konvertase wird reguliert durch das Plasmaprotein Faktor H, das auch an Endothelzellen bindet, sowie durch das integrale Membranregulatorprotein MCP und den Serinproteasefaktor I. Durch diese komplexe Situation wird verständlich, daß genetische Veränderungen in den Genen für Faktor H, MCP und Faktor I (siehe oben, »Genetik «) sowie erworbene Autoimmunantikörper zu einer Deregulation der alternativen Komplementaktivierung führen. Aus diesem Grund ist ersichtlich, warum Mutationen in den jeweiligen Regulatorproteinen FaktorH, Faktor I und MCP sowie das Vorliegen von Autoantikörpern gegen FaktorH [18] einen ähnlichen bzw. vergleichbaren Effekt zeigen. Die verschiedenen Situationen führen zu einer Deregulation des Komplementsystems, d. h. zur kontinuierlichen Aktivierung, was sich durch Verbrauch von C3b und FaktorB und durch die Erhöhung des Degradationsproduktes C3d sowie durch Veränderungen bei der CH50 und APH50 nachweisen läßt. Im Endeffekt führt eine lokale Deregulation der Komplementaktivierung zur Schädigung der Endothelzellen der Niere [81].

Shigatoxine

Unter Shigatoxinen (Tab. 4) werden Toxine zusammengefaßt, die durch E.-coli-Stämme (vornehmlich 0157:H7) oder Shigella dysenteriae gebildet werden und beim klassischen (D+-)HUS die wesentliche pathophysiologische Komponente sind [68]. Der Mechanismus, der zur Endothelzellschädigung führt, ist nicht ganz geklärt und bezieht direkte Toxinwirkung, Granulozytenakkumulation mit Endothelinfreisetzung sowie die Wirkung anderer Zyto- und Chemokine mit ein. Offenbar besteht eine Affinität dieser Mechanismen zur renalen Mikrozirkulation, wobei Aktivierung des Glykolipidrezeptors Gb3 und Bindung der Toxine hieran sowie Freisetzung von TNF durch Shigatoxine eine entscheidende Bedeutung haben dürften.

Tabelle 4: Shigatoxine und ihre Produktion
Shigatoxin (Stx) Extrazelluläres Zytotoxin von Shigella dysenteriae Typ 1 (selten andere)
Shigatoxin 1/2 = Stx1, Stx2 = Shiga-like-Toxin 1/2 = Verotoxin 1/2 = Verozytotoxin 1/2 Stx1hat eine allelische Variante (Stx1c) Stx2 hat 5 allelische Varianten (z. B. Stx2e) Verschiedenes toxisches Potential
STEC E.-coli-Stämme mit Genen für Stx= VTEC
EHEC Humanpathogene STEC-Stämme
Zusammenfassend konnten viele ätiologisch und pathogenetisch relevante Faktoren beschrieben werden. Sie alle erklären allein die Manifestation einer HUS-/TTP-Erkrankung nicht, sondern machen ein auslösendes zusätzliches Ereignis notwendig.

Therapie

Das HUS ist ein nephrologischer Notfall. Patienten mit unbehandeltem aHUS oder TTP haben eine schlechte Prognose. Vor Einführung der Plasmaaustauschtherapie lag die Mortalität über 90 % [5]. Es ist daher wichtig, so schnell wie möglich die Diagnose zu stellen. Als ausreichend ist das Vorliegen folgender Veränderungen anzusehen: 1. Thrombopenie, 2. sogenannte mikroangiopathische hämolytische Anämie ohne klinische Hinweise auf eine offenbar andere Ätiologie wie Verbrauchskoagulopathie oder maligne Hypertonie und 3.Nierenversagen. In solchen Fällen ist von der Diagnose aHUS/TTP auszugehen und die Plasmaaustauschbehandlung einzuleiten. Im Zweifelsfall erscheint es eher vertretbar, die Diagnose anhand von weiterführenden Zusatzuntersuchungsergebnissen revidieren und die Therapie beenden zu müssen als die Diagnosestellung und Therapieeinleitung zu verzögern.

Richtungsweisende Laborbefunde sind Thrombozyten < 120 000/µl, Hämoglobin < 9 g/dl, Fragmentozyten > 2%, 2-3fach erhöhte LDH, nicht nachweisbares Haptoglobin und negativer Coombstest sowie beim HUS erhöhtes Serumkreatinin.

Anamnestische Fragen sollten einbeziehen: Blutige Diarrhöe, Medikamente (Thrombozytenaggregationshemmer, Zytostatika, Ovulationshemmer, Chinin), Tumorerkrankung, Transplantation, Lupus erythematodes oder Schwangerschaft. Besondere Sorgfalt gebührt der Chininanamnese.

Vor Therapiebeginn sollte EDTA-Blut und Serum bzw. Plasma für die Bestimmung des Komplementstatus, der ADAMTS13-Aktivität (sofern TTP erwogen), für molekulargenetische Analysen der Kandidatengene und für eine E.-coli-Serologie asserviert werden.

Eine Nierenbiopsie ist in der Regel nicht notwendig und geht mit einem deutlich erhöhten Blutungsrisiko einher. Beim klassischen HUS im Erwachsenenalter, das eine Rarität unter den ohnehin raren HUS-Erkrankungen ist, wird ein Plasmaaustausch lediglich kasuistisch berichtet oder nicht empfohlen [19, 27, 68].

Eine antibiotische Therapie ist kontraindiziert [68]. Von zentraler Bedeutung für eine erfolgreiche Therapie von TTP und aHUS ist der Plasmaaustausch. Dies ist eindrucksvoll anhand der klassischen Studie von Rock und Mitarbeitern belegt [10, 61]. Sie führten eine randomisiertkontrollierte Studie mit102 Patienten durch. Eine Gruppe erhielt eine tägliche Plasmaaustauschbehandlung mit der1,0- bis1,5fachen Menge des anzunehmenden Plasmavolumens. Die andere Gruppe bekam eine Plasmainfusion, und zwar am1.Tag 30 ml pro kg Körpergewicht, dann 15 ml pro kg Körpergewicht. Die Überlebensrate nach 6Monaten war bei der Gruppe mit Plasmaaustausch
signifikant erhöht im Vergleich zu der Gruppe mit Plasmainfusion, und zwar 78 % versus 63 % (p = 0,04). Bei 12 der 51Patienten mit Plasmainfusion wurde aufgrund von klinischer Verschlechterung zur Plasmaaustauschbehandlung gewechselt. Die initialen Responseraten hinsichtlich der Laborparameter waren bei der Plasmaaustauschgruppe ebenfalls besser. 7 Tage nach Randomisation hatten 74% (24Patienten) normale Thrombozytenzahlen (> 150 000/ml) und keine neuen neurologischen Episoden, während in der Plasmainfusionsgruppe dies nur bei 25 % (13 Patienten) der Fall war (p = 0,02). 24 Patienten waren wegen akuten Nierenversagens nicht eingeschlossen worden. Diese wurden mit Plasmaaustausch behandelt. 83 % (20 Patienten) überlebten 6Monate [61].

Die notwendige Zahl und die Intervalle der Plasmaaustauschbehandlungen sind auf den Einzelfall abzustimmen. Der Plasmaaustausch soll das Ein- bis Anderthalbfache des Plasmavolumens des Patienten betragen [3, 67]. Tägliche Behandlungen sollten etwa 7Tage lang erfolgen, mindestens aber 2Tage, nachdem Normalisierung von Blutbild und Hämolyse erzielt worden sind [3]. Auch nach Einleitung einer Plasmatherapie sollte die diagnostische Differentialdiagnose fortgesetzt werden, da in bis zu10% der Patienten die Diagnose HUS/ TTP revidiert werden muß [29]. Die Gründe, warum10-20% der Patienten nicht auf eine Plasmaaustauschtherapie ansprechen, sind unklar. Eine Erhöhung auf 2Austauschbehandlungen pro Tag ist in solchen Fällen zu erwägen. Der Plasmaaustausch mit sogenanntem kryoverarmten Frischplasma mit Reduktion der Von-Willebrand-Multimere wurde für solche Fälle konzipiert [62]. Eine prospektive Studie mit 24 Patienten [79] konnte jedoch keinen Effekt zeigen. Somit ist Frischplasma allein ausreichend [58]. Der Effekt von Kortison ist durch keine Studie belegt. Dennoch wird Kortison unter der Annahme, daß viele HUS-/TTP-Erkrankungen durch Autoantikörper vermittelt sind, empfohlen. Die Dosen sind 1-2 mg Prednison/kg Körpergewicht bis zur Remission oder initial an 3Tagen 1g Methylprednisolon [29]. In therapieresistenten Fällen erscheinen diverse Maßnahmen gerechtfertigt, die in Einzelfällen erfolgreich waren, wie Rituximab [29], Cyclophosphamid [29], Splenektomie [30],

Vincristin [80] oder sogar die bilaterale Nephrektomie. Ungelöst ist die Frage, ob und wie lange nach Normalisierung von Blutbild und Hämolyse wegen persistierender Einschränkung der Nierenfunktion, d. h. sich nicht rückbildendem akutem Nierenversagen, die Plasmaaustauschbehandlung fortgesetzt werden soll. Abb. 2 gibt zur Therapie Entscheidungshilfen.

Nicht erfolgreich und somit nicht indiziert sind Plasmaaustauschbehandlungen beim HUS nach Zytostatika, Stammzelltransplantationen oder Ganzkörperbestrahlung.

Eine schwangerschaftsassoziierte Thrombopenie sollte differentialdiagnostisch gegenüber Präeklampsie und HELLP-Syndrom abgegrenzt werden, bevor die Diagnose HUS und damit die Indikation zur Plasmaaustauschbehandlung gestellt werden.

Als Relaps bezeichnet man ein erneutes Auftreten von HUS oder TTP 30Tage nach therapiefreiem Intervall. Meist wird ein Relaps nach wenigen Monaten, bisweilen noch nach Jahren beobachtet, und manche Patienten haben häufige Relapse.

Thrombozytentransfusionen sind generell kontraindiziert, da sie das Krankheitsbild dramatisch aktivieren und verschlechtern können [36]. Diese Maßnahme sollte nur bei lebensbedrohlichen Blutungen erfolgen.

HUS nach Nierentransplantation

Nach Nierentransplantation kommt das HUS entweder als Rekurrenz einer Erkrankung der Prädialysephase oder als De-novo-Erkrankung vor.

Das Rekurrenzrisiko wird auf 25-50 % geschätzt. Dabei handelt es sich fast immer um Rekurrenz eines aHUS [2, 6]. Das familiäre HUS rekurriert häufig [41, 59]. Die Diagnose eines rekurrierenden HUS ist auch in der Nierenbiopsie nicht selten erst in einer Zweitoder Drittbiopsie histologisch eindeutig faßbar.
Tabelle 5: Differentialdiagnose der thrombotischen Mikroangiopathie
  • HUS/TTP
  • Eklampsie
  • Antiphospholipidantikörpersyndrom
  • Sklerodermie
  • Chronische Transplantatnephropathie
  • Calcineurininhibitortoxizität
Ein De-novo-HUS setzt eine definierte Grundkrankheit vor Dialysebeginn voraus. Als Auslöser nach Nierentransplantation werden diskutiert Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Valaciclovir und andere. Empfehlungen zur Rekurrenz- prophylaxe und zur Therapie des Posttrans- plantations-HUS können sich nicht auf größere Fallzahlen stützen und haben Optionscharakter. Prophylaktisch wurden bereits Aspirin und Dipyridamol eingesetzt. Nach Auftreten des HUS wird die Immunsuppression reduziert oder verändert, wobei derzeit Sirolimus favorisiert wird. Plasmaaustauschbehandlungen haben aber auch hier ihren Platz.

Differentialdiagnose

Die Differentialdiagnose zur Erkrankungsgruppe HUS und TTP ist weitgefächert und bisweilen schwierig (Tab. 5). Thrombopenie, hämolytische Anämie und Nierenversagen werden auch beobachtet bei Verbrauchskoagulopathie, systemischer Vaskulitis oder maligner Hypertonie. Hilfreich können globale Gerinnungstests sein, die beim HUS normal sind, augenärztlicher Befund oder Blutdruck, der beim HUS diastolisch nicht massiv erhöht ist, sowie generelle Befunde wie Sepsis und Schock. Thrombopenie und Anämie können bei schwerem Vitamin-B12-Mangel auftreten. Weitere Differentialdiagnosen sind Thrombopenie, akutes Nierenversagen, Fieber und Blutungen bei Hantavirusinfekt, heparininduzierte Thrombopenie oder die idiopathische Thrombopenie. Auf die schwierige Abgrenzung zur Präeklampsie und zum HELLP-Syndrom sei nochmals verwiesen.

Die Literatur zum HUS und TTP ist immens. Diese Übersicht versucht auf wichtige Publikationen zu verweisen. Eine Reihe aktueller Reviews wurde unter Betonung klinischer [29], immunologischer [81], toxikologischer [68], pathophysiologischer oder molekulargenetischer [64] Aspekte vorgelegt [29]. Das Freiburger Universitätsklinikum, Abteilung Nephrologie, bietet einen »Therapiestandard« an, der regelmäßig von Dr.W. Kühn und Frau Dr. Röthele unter www.uniklinik-freiburg. de/nephrologie/live/therapiestandards.html aktualisiert wird.

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Verfasser
Prof.Dr. H. P. H.Neumann
Abteilung für Nephrologie und Allgemeinmedizin
Medizinische Klinik Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Hugstetter Straße 55
79106 Freiburg/Deutschland
Mail: neumann@med1.ukl.uni-freiburg.de

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