Einführung
Die WHO rechnet mit einem Anstieg der weltweiten Prävalenz von Diabeteserkrankungen innerhalb der nächsten drei Jahrzehnte von 2,8 % (2000) auf 4,4 % (2030). Damit erhöht sich die geschätzte Gesamtzahl betroffener Patienten von 171Millionen auf nahezu das Doppelte mit 366Millionen [1]. Bei einer Gesamtprävalenz von 6,91% Diabetikern in Deutschland handelt es sich bei ca. 90% aller betroffenen Patienten um den Typ 2 (WHO). Es kommt durch eine bessere Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen des Diabetikers zu einem verlängerten Leben - die Anzahl der Patienten, die eine diabetische Nephropathie entwickeln, steigt. So paradox es klingt - der medizinische Fortschritt trägt zur erhöhten Inzidenz der Patienten mit diabetischer Nephropathie bei.
Die diabetische Nephropathie stellt eine der wichtigsten Spätkomplikationen des Diabetes mellitus dar. Bei vergleichbarem Risiko für Typ-1- und -2-Diabetiker entwickeln ca. 30-40% eine diabetische Nephropathie [2]. Daten aus dem nationalen QUASI-Niere- Register zeigen, daß allein in Deutschland im Jahr 2004 infolge diabetischer Nephropathie 2173Patienten in die chronische Nierenersatztherapie eingegliedert werden mußten, wobei es sich mit 91% nahezu ausschließlich um Typ-2-Diabetiker handelte [3]. Damit repräsentierten die Diabetiker den größten Anteil der Neueingliederungen in Dialyseprogramme. Da in diesem Register nicht alle Dialysepatienten erfaßt werden und die Diagnose der diabetischen Nephropathie oft nicht bioptisch gesichert wird und sich damit auch unter Erkrankungen »unbekannter Genese« verbergen kann, unterschätzen die erhobenen Daten das Ausmaß des Problems mit großer Wahrscheinlichkeit.
Wenig Informationen gibt es zur Inzidenz der diabetischen Nephropathie in Deutschland auf Primärversorgungsebene, also bei Hausärzten. Daten aus dem sogenannten »Diabetes- TÜV« aus Niedersachsen und erste Analysen der DMP-Programme belegen jedoch einen hohen Prozentsatz von Diabetikern mit Nierenschädigung, die hausärztlich betreut werden [4, 5]. Eine Identifizierung dieser primär hausärztlich betreuten Patienten mit geringer Nierenfunktionseinschränkung ist von großer Bedeutung, da neuere Studie belegen, daß auch schon relativ geringe Einschränkungen der Nierenfunktion mit einer gesteigerten kardiovaskulären Ereignishäufigkeit assoziiert sind [6]. Die Nierenfunktion wird damit zu einem wichtigen prognostischen Parameter für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse.
Eine Studie von Riegel und Mitarbeitern weist erschreckende Defizite in der nephrologischen Betreuung von Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen einschließlich diabetischer Nephropathie in Deutschland nach [7]. Es wurde bei Patienten mit erstmals eingeleiteter Nierenersatztherapie die ärztliche Vorbetreuung untersucht. Bei diesen Patienten lag in 30,7 % eine diabetische Nephropathie als Grunderkrankung vor. Eine überwiegend nephrologische Vorbetreuung erfolgte nur in 38,7 % der Fälle, während 59 % der Patienten bis zum Dialyseeintritt fast ausschließlich von Hausärzten betreut wurden. Der Dialysebeginn erfolgte in dieser Gruppe bei nur 50,5 % der Patienten rechtzeitig [7].
Pathogenese
Der Begriff der »diabetischen Nephropathie« beinhaltet alle Formen der renalen Schädigung, die bei Patienten in Verbindung mit Diabetes mellitus auftreten können. Das betrifft sowohl die (diffuse oder noduläre) Glomerulosklerose als auch verschiedene tubuläre Läsionen. Am häufigsten findet sich eine diffuse diabetische Glomerulosklerose unabhängig von klinischen Manifestationen einer renalen Beteiligung als Folge eines heterogenen Schädigungsmusters. Die klassische noduläre Glomerulosklerose vom Typ Kimmelstiel- Wilson tritt vorwiegend beim Typ1 auf, ist für diese Erkrankung aber nicht pathognomonisch, da diese Veränderungen z. B. auch bei Leichtkettenerkrankungen gefunden werden [8].
Der klassische klinische Verlauf der diabetischen Nephropathie ist zunächst durch einen Anstieg der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und eine Mikroalbuminurie in der Frühphase charakterisiert. Infolge der gesteigerten glomerulären Hämodynamik sowie der hyperglykämischen Stoffwechsellage kommt es zum Fortschreiten der renalen Schädigung. Hierbei bestehen enge Wechselwirkungen zwischen renaler Hämodynamik und Stoffwechsel (Abb.1). So führt beispielsweise ein gesteigerter glomerulärer Druck zu einer Hochregulation des Glukosetransporters GLUT-1, der wiederum zu einer erhöhten intrazellulären Konzentration von Glukose führt [9]. Das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie äußert sich klinisch durch den Übergang der Mikroalbuminurie in die Makroalbuminurie, eine abnehmende glomeruläre Filtrationsrate und mündet letztlich im terminalen Nierenversagen. Darüber hinaus hat die diabetische Stoffwechsellage eigenständige pathophysiologische Wechselwirkungen auf Nierenzellen durch die Synthese von Zytokinen und Wachstumsfaktoren (z. B. Induktion von Transforming growth factor beta (TGF-_)).
Aus dem Zusammenspiel komplexer hämodynamischer und metabolischer Veränderungen resultiert der typische histologische Befund der diabetischen Nephropathie (Tab.1). Dabei werden beginnende Veränderungen an Podozyten, die früher als Spätfolgen interpretiert wurden, zunehmend Stadien der frühzeitigen Schädigung zugeordnet [10]. So regeln Podozyten über die Nephrinexpression in der Schlitzmembran neben der Funktion der Ultrafiltrationsbarriere auch ihr eigenes Überleben. Die Reduktion der Nephrinexpression führt einerseits zu einer zunehmenden Proteinurie, die andererseits durch die begleitende vermehrte Apoptose der Podozyten verstärkt wird [11].
Genetische Prädisposition
Nur etwa 40 % aller Diabetiker entwickeln eine Nephropathie. Die Tatsache, daß die diabetische Nephropathie nur einen gewissen Prozentsatz sowohl von Typ-1- als auch Typ-2- Diabetikern betrifft und eine familiäre Häufung auftritt, spricht für die Hypothese der genetischen Disposition in der Entwicklung dieser Komplikation. Patienten mit diabetischer Nephropathie und deren Verwandte ersten Grades fallen durch eine größere Häufigkeit von Hypertonieerkrankungen auf, was für einen gewissen Einfluß einer vererbten Prädisposition der essentiellen Hypertonie spricht. Aufgrund der zentralen Rolle des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) in der Pathogenese der diabetischen Nephropathie untersuchte eine Vielzahl von Studien die Bedeutung des ACE-Gen-Insertion/Deletion-( I/D-)Polymorphismus. So scheint das Risiko der diabetischen Nephropathie sowohl beim Typ-1- als auch beim Typ-2-Diabetes bei Weißen und noch deutlicher bei Asiaten mit Typ-2-Diabetes mit dem ACE-IIGenotyp reduziert zu sein [12].
| Tabelle1: Diagnostik - Laboruntersuchungen |
- Hämatokrit
- Thrombozyten
- LDH, Bilirubin, Serumkreatinin
- Blutausstrich: Fragmentozyten (Schistozyten)?
- Haptoglobin
- Coombstest
|
Darüber hinaus wird der ACE-D/D-Genotyp mit einem schlechteren renalen Ansprechen für ACEInhibitoren und andere Antihypertensiva, die das RAAS nicht blockieren, bei Patienten mit diabetischer Nephropathie in Verbindung gebracht [13]. Der Nachteil in der Auswertung von Polymorphismusstudien liegt in der unterschiedlichen Interpretierbarkeit verschiedener Bevölkerungsgruppen. Um diesen Problemen entgegenzuwirken, wurden in neuerer Zeit genomweite Analysen für das Auftreten einer diabetischen Nephropathie durchgeführt. Hierbei konnten bei Afroamerikanern mehrere potentielle Abschnitte auf dem Chromosom 3q, 7p und 18q identifiziert werden. Eine andere Untersuchung fand eine Assoziation der diabetischen Nephropathie bei Pimaindianern mit Typ-2-Diabetes mit einem Genort auf dem Chromosom 7. Die Funktion dieser Gene ist jedoch unbekannt. In einer sehr interessanten Untersuchung konnten Janssen und Mitarbeiter die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie mit einem Ort auf dem Chromosom18q assoziieren [14].
In weiteren Untersuchungen wurde das Gen identifiziert. Es kodiert Carnosinase, ein Enzym, das Carnosin abbaut. Patienten mit einer geringeren Carnosinaseaktivität im Serum hatten die kürzeste Allelform und waren vor dem Auftreten einer diabetischen Nephropathie geschützt [14]. Interessanterweise inhibiert Carnosin in kultivierten Mesangiumzellen die durch hohe Glukosekonzentration induzierte Produktion von TGF-_ und die Synthese von extrazellulärer Matrix und könnte so protektiv auf die Ausbildung einer diabetischen Nephropathie wirken.
Hyperglykämie
Die Kontrolle der glykämischen Stoffwechsellage ist stark mit dem Auftreten der Mikroalbuminurie verbunden. Al-Futaisi et al. [15] zeigten, daß der Anstieg des HbA1c-Wertes um 1% mit einer Zunahme der Mikroalbuminurie um 23 % einhergeht. Die Hyperglykämie führt neben den hämodynamischen Veränderungen, wie hohen glomerulären Flüssen und Drücken, zu direkten pathophysiologischen Wechselwirkungen auf Nierenzellen (Abb. 2). Dabei werden verstärkt Zytokine und Wachstumsfaktoren synthetisiert (z. B. Vascular endothelial growth factor (VEGF), TGF-_ und Connetive tissue growth factor (CTGF)) [16]. Im Rahmen von nichtenzymatischen Glykierungsprozessen und des erhöhten oxidativen Stresses kommt es zur vermehrten Bildung und Akkumulation von Advanced glycation end-products (AGEs), denen eine Schlüsselrolle in der Genese der diabetischen Nephropathie zugesprochen wird [17]. So führen hohe Glukosespiegel und AGEs in glomerulären und tubulären Zellen zur Expression von profibrotischen Zytokinen (TGF-_, Connective tissue factor) und damit zu interstitieller Fibrose, Glomerulosklerose und tubulärer Atrophie [18].
Durch hohe Glukosekonzentration und AGEs wird in Nierenzellen vermehrt Angiotensinogen synthetisiert und verstärkt Angiotensin II in das Nierengewebe abgegeben. Hierbei sind die intrarenalen Konzentrationen von Angiotensin II etwa 10 000mal höher als die systemischen Spiegel [19]. Reaktive Sauerstoffradikale spielen bei der durch hohe Glukosekonzentration und AGEs vermittelten Angiotensinogensynthese eine entscheidende Rolle (Abb. 2). Wichtig ist die Beobachtung, daß die gesteigerte Angiotensin-II-Bildung aus Angiotensinogen gerade bei diabetischer Stoffwechsellage durch andere Enzyme als ACE erfolgt (z. B. Chymase).
Zusätzlich wird die gesteigerte lokale Angiotensin-IIProduktion durch Standarddosierungen von ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptor-Antagonisten nur unzureichend gehemmt. Durch Angiotensin II kommt es zur weiteren Induktion von proinflammatorischen und profibrotischen Zytokinen, Verstärkung der Proteinurie durch Suppression der glomerulären Proteoglykan- und Nephrinsynthese sowie zur Verstärkung der Tubulusschädigung durch eine Stimulation der Albuminrückresorption [20]. Schließlich führt die Proteinurie selbst in Tubuluszellen zu einer weiteren Aktivierung des lokalen Renin-Angiotensin-Systems (RAS) mit einer Hochregulation von Rezeptoren für TGF-_. Angiotensin II spielt daher in der Pathogenese der diabetischen Nephropathie eine zentrale Rolle.
Hypertonie
Neben der Hyperglykämie gilt der Blutdruck als einer der wichtigsten Faktoren, die den Verlauf der diabetischen Nephropathie bestimmen. In Langzeitstudien bei Typ-1- und -2-Diabetikern konnte eindrucksvoll der blutdruckabhängige Abfall der glomerulären Filtrationsrate unabhängig von anderen Risikofaktoren gezeigt werden. Patienten mit Blutdruckwerten < 130/90 mmHg entwikkeln selten eine Mikroalbuminurie, und deren jährliche Reduktion der GFR entspricht annähernd derjenigen der altersabhängigen Daten der Normalbevölkerung [21].
In der diabetischen Stoffwechsellage wird die schädigende Wirkung der Hypertonie auf das Glomerulus durch Veränderungen in der Autoregulation der glomerulären Mikrozirkulation potenziert, da der systemische Hypertonus auf die Glomeruli übertragen wird. Veränderungen der Kapillardrücke werden aufgrund der elastischen Eigenschaften der Glomeruli von Veränderungen des glomerulären Volumens begleitet. Diese Volumenanpassungen treten unter physiologischen Bedingungen in milder Ausprägung auf. Aufgrund verschobener Autoregulationsprozesse werden sie aber dahingehend verstärkt, daß infolge zyklischer Schwankungen von Dehnung und Relaxation strukturelle Veränderungen des Glomerulus einschließlich der Mesangialzellen und der Podozyten in einer akzelerierten Glomerulosklerose als Folge des erhöhten mechanischen Stresses enden [22].
So verändern Mesangialzellen in vitro nicht nur ihre Morphologie, sondern sie bilden auch verstärkt extrazelluläre Matrixbestandteile, wie z. B. Kollagen I, III, IV, Fibronektin oder Laminin [23]. Dieser Effekt geht proportional mit dem Grad des mechanischen Stresses einher. Die Zunahme der extrazellulären Matrix wird außerdem von einer Reduktion der Aktivität degradierender Enzyme bestimmt. Weiterhin scheint die verstärkte Expression von prosklerotischen Zytokinen sowie Regulationsmechanismen durch deren Rezeptoren, z. B. TGF-_, in diesen Prozeß involviert zu sein [24].
Proteinurie
Vor mehr als 30 Jahren wurde von Mogensen und Mitarbeitern erstmalig nachgewiesen, daß beim Diabetiker mit Typ-1-Diabetes als Ausdruck einer subtilen Störung der glomerulären Filtrationsbarriere im Urin geringe Konzentrationen von Albumin auftreten, die dem üblichen Eiweißnachweis mit Teststreifen entgehen, aber mit spezifischen immunologischen Methoden wie der Nephelometrie nachweisbar waren [25]. Eine Beobachtung der letzten Jahre ist, daß Typ-1- und -2-Diabetiker ein hohes kardiovaskuläres Risiko aufweisen und eine gesteigerte kardiovaskuläre Mortalität (Apoplex, Herzinfarkte), aber in neuesten Untersuchungen auch eine Steigerung der Gesamtmortalität. So konnte beispielsweise in der PREVEND-Studie (Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease) nachgewiesen werden, daß das Risiko eines Todes aus kardiovaskulärer Ursache mit zunehmender Albuminausscheidung ansteigt und bei Patienten mit einer Albuminurie > 300mg/24 h fast17Todesfälle pro 1000Patientenjahre beträgt [26]. Traditionell wird die Mikroalbuminurie als eine Ausscheidung von 30-300mg/Tag definiert. Interessanterweise zeigt die PREVEND-Studie, daß Patienten mit einer Albuminurie von15-29mg/ Tag, die also nach den jetzigen Kriterien normoalbuminurisch sind, eine Häufigkeit des kardiovaskulären Todes von 4,5 Fällen pro 1000 Patientenjahre aufweisen, Patienten mit einer Proteinurie von 0-14mg/24 h hingegen eine Häufigkeit von 3,5 [26]. Auch die HOPE-Studie (Heart Outcome Prevention Evaluation) konnte nachweisen, daß es keinen definierten »Cut-off«-Wert einer Albuminurie gibt, ab welchem man von pathologischen Werten sprechen kann [27].
Vielmehr zeigt die HOPE-Studie gerade bei Diabetikern wie auch bei Nichtdiabetikern einen kontinuierlichen kardiovaskulären Risikozuwachs mit zunehmender Albuminurie, der auch schon bei Werten einer Albuminurie besteht, die heutzutage noch als physiologisch angesehen werden (< 30mg/Tag). Hierbei ist insbesondere die Erkenntnis neu, daß es offensichtlich keinen unteren (normalen) Wert einer physiologischen Albuminausscheidung gibt, da es selbst in bisher als normal bzw. hochnormal angesehenen Albuminuriebereichen eine fast lineare Korrelation zur Anzahl der kardiovaskulären Ereignisse gibt [27]. Die Albuminurie wird damit zu einem wichtigen Prädiktor der kardiovaskulären Mortalität. Zur Zeit bleibt unklar, ob diese Befunde in Zukunft zu einer Neudefinition der Mikroalbuminurie führen und ob es überhaupt sinnvoll ist, untere Normwerte einer physiologischen Albuminurie festzusetzen. Welcher pathophysiologische Zusammenhang zwischen einer Albuminausscheidung im hochnormalen bzw. normalem Bereich und dem erhöhten Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen besteht, ist unzureichend geklärt.
Besser erklärbar ist dagegen die Beobachtung, daß eine Mikroalbuminurie zu einem erhöhten renalen Risiko führt. Die glomeruläre Ultrafiltration von Proteinen einschließlich von Albumin führt zu einer Rückresorption dieser Proteine im proximalen Tubulus. Eine Überladung der Rückresorption des proximalen Tubulus führt zur Freisetzung von profibrogenen Zytokinen wie TGF-_ und proinflammatorischen Chemokinen wie RANTES und MCP-1 [28]. Gleichzeitig werden Rezeptoren für TGF-_auf proximalen Tubuluszellen durch die Albuminurie hochreguliert [29]. Die Folge ist eine Einwanderung von Monozyten/Makrophagen und T-Zellen aus der Zirkulation in das Interstitium und eine gesteigerte Proliferation von lokalen Fibroblasten mit stimulierter Synthese von extrazellulärer Matrix. Zusätzlich können sich Tubuluszellen unter lokal hohen Konzentrationen von TGF-_ und Angiotensin II phänotypisch in Fibroblasten umwandeln. Es tritt eine tubuläre Atrophie mit interstitieller Fibrose auf, die schließlich zu einem Verlust der Nierenfunktion bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz führt. In dieser mit experimentellen Daten gut untermauerten Vorstellung ist eine Albuminurie nicht nur ein Marker einer Nierenschädigung, sondern fördert vielmehr über eine Schädigung des Tubulointerstitiums das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie. Aus diesem Grund sollte neben einer optimalen Blutdruckeinstellung auch eine Reduktion der Mikroalbuminurie bzw. Albuminurie auf möglichst niedrige Werte ein therapeutisches Ziel bei diabetischer Nephropathie sein.
Weitere Risikofaktoren
Das Zigarettenrauchen gilt als unabhängiger Risikofaktor sowohl bei Typ-1- als auch Typ-2- Diabetikern und verursacht bei initial normotensiven Patienten eine Reduktion der GFR. Dieser Effekt ist unabhängig vom Grad der Proteinurie und anderen Risikofaktoren [30]. Patienten mit diabetischer Nephropathie haben Dyslipidämien. Erhöhungen der Triglyzeride, des VLDL sowie des LDL und ein erniedrigtes HDL gehen insbesondere mit dem Ausmaß der Proteinurie einher. Verschiedene Studien identifizierten den Cholesterinspiegel als unabhängigen Risikofakor für die Entwicklung und das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie. Dabei sind die renalen Pathomechanismen bisher nicht ausreichend verstanden, werden aber im Zusammenhang mit Verschiebungen im Gerinnungssystem, der Membranpermeabilität, dem Endothelzellschaden und der akzelerierten Atherosklerose diskutiert [31]. Die Wirkung des hauptsächlich im Fettgewebe gebildeten Hormons Leptin besteht neben der Regulation des Gewichtes, des Appetits, des Energiehaushaltes und Einflüssen auf das Immunsystem auch in einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Dies scheint insbesondere bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern ein zusätzlicher Mechanismus zu sein [32].
Eine Anämie tritt beim Diabetiker früh auf und korreliert nicht immer mit der Einschränkung der Nierenfunktion [33]. Möglicherweise spielt eher eine Erythropoetinresistenz und ein funktioneller Eisenmangel bei Mikroinflammation als eine verminderte Erythropoetinproduktion eine Rolle. Die Anämie ist Progressionsfaktor für chronische Nierenerkrankungen. Eine Überkorrektur der Anämie (Hb > 12 g/dl) sollte aber aufgrund erhöhter kardiovaskulärer Ereignisse vermieden werden [34].
Stadieneinteilung
In der Neuklassifikation der Stadieneinteilung nach den Praxisleitlinien der Deutschen Diabetes- Gesellschaft werden verschiedene Stadien unterschieden (Tab. 2). Ein Nachteil der sonst gut einsetzbaren Klassifikation ist die (noch) fehlende Kompatibilität zu den international gängigen 5 Stadien der Nierenfunktionseinschränkung nach K/DOQI. Aufgrund der hyperbolen Beziehung zwischen Kreatininspiegel und GFR kommt es erst zu einem Anstieg des Serumkreatinins, wenn die GFR bereits um 50% reduziert ist. Ein Schätzen der Kreatininclearance durch die MDRDFormel bietet eine alltagstaugliche Alternative zur Kreatininclearancebestimmung im 24-h- Sammelurin. Eine Fehlerquelle liegt hier in der Unterschätzung der Clearance bei adipösen Patienten mit einem Body-mass-Index (BMI) > 30 kg/m2 [35].
Screening und Diagnose
Entsprechend den Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft ist zum Screening bei Diabetikern die jährliche Bestimmung des Albumins im Urin empfohlen. Nach Ausschluß einer akuten Ursache der Proteinurie, wie z. B. fieberhafter Infekt oder körperliche Belastung, kann die Diagnose mit hoher Wahrscheinlichkeit angenommen werden, wenn eine persistierende Albuminurie besteht, d. h. Urinalbuminkonzentrationen > 20mg/l in 2 Proben in 2- bis 4wöchigem Abstand gemessen werden. Bei der Verwendung von Schnelltests/Teststreifen muß die Nachweisempfindlichkeit der Albuminkonzentration beachtet werden (z. B. Micraltest II®, Microalbustix ®).
Zur Befundbestätigung sollte zur Quantifizierung in Mikro- oder Makroalbuminurie eine laborchemische Methode verwendet werden. Gegen eine diabetische Ursache bei Vorliegen einer erhöhten Albuminausscheidung spricht ein pathologisches Harnsediment (insbesondere dysmorphe Erythrozyten, Erythrozytenzylinder oder Leukozyten), eine rasche Zunahme der Proteinurie, eine extrem hohe Proteinurie (> 6 g/24 h), ein rascher Kreatininanstieg, atypische sonographische Veränderungen der Nieren, d. h. insbesondere verkleinerte Nieren oder asymmetrische Nierengröße, oder eine Diabetesdauer unter 5 Jahren bei Typ-1-Diabetes. Fehlt eine Albuminurie bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz, ist eher an eine hypertensive Nephropathie zu denken.
Allerdings sind auch Patienten mit diabetischer Nephropathie beschrieben worden, die primär eine Nierenfunktionseinschränkung, aber keine Albuminurie aufwiesen [36]. Bei unklarer Befundkonstellation sollte zum Ausschluß einer primär renalen oder systemischen Erkrankung mit Nierenbeteiligung die Nierenbiopsie erfolgen. Insbesondere bei Typ-2-Diabetikern korreliert die diabetische Retinopathie nicht mit dem Auftreten der Nephropathie [37]. Deshalb schließt das Nichtvorliegen einer Retinopathie diabetische Nierenschädigungen keineswegs aus.
Primärprävention
Die beste Primärprävention der diabetischen Nephropathie ist die Vermeidung des Auftretens eines Diabetes mellitus. Trotz zahlreicher experimenteller Ansätze ist eine Primärprävention für den Typ-1-Diabetes zur Zeit nicht möglich [38]. Beim Typ-2-Diabetes zielen die Bemühungen auf die Gewichtsreduktion und eine Erhöhung der körperlichen Aktivität ab. Allein eine Gewichtsabnahme von 5 kg geht mit einer Reduktion des HbA1c um1% einher [39]. Eine prospektive finnische Studie zeigte allein durch Veränderung dieser Lebensgewohnheiten an einer Risikogruppe mit metabolischem Syndrom eine Reduktion des relativen Risikos der Inzidenz von Diabetes mellitus um 43 % während des Beobachtungszeitraums von 7 Jahren im Vergleich zur Kontrollgruppe [40]. Retrospektive Analysen von Hochdruckstudien zeigten, daß ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor- Antagonisten das Neuauftreten von Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Medikamenten wie Betablockern und Thiaziden, die eher mit einer Steigerung des Diabetesrisikos einhergehen, reduzierten [41].
Allerdings zeigte der ACE-Hemmer-Arm der prospektiven DREAM-Studie keine Reduktion des Denovo-Auftretens von Typ-2-Diabetes [42]. Die frühzeitige Gabe von Antidiabetika im Rahmen des metabolischen Syndroms, wie z. B. von Acarbose, Glitazonen oder Metformin, sowie von Orlistat zur Gewichtsreduktion konnte in klinischen Studien die Entstehung eines Typ-2-Diabetes verhindern [43]. Auch konnte Rosiglitazon in der DREAM-Studie das Neuauftreten eines Typ-2-Diabetes reduzieren [44]. Es sind jedoch weitere Studien notwendig, bevor ein Einsatz von Pharmaka zur Prävention des Typ-2-Diabetes bei Hochrisikopatienten empfohlen werden kann. Entsprechend den Ergebnissen der UKPDSStudie [45] werden Auftreten und Progression der diabetischen Nephropathie beim Typ-2-Diabetiker durch eine gute Blutzuckereinstellung vermindert.
Bereits eine Reduktion des HbA1c um 0,9 % geht mit einer Senkung mikrovaskulärer Endpunkte um 25% einher - wobei kein Schwellenwert für die optimale HbA1c-Kontrolle gefunden wurde. In der Kumamoto-Studie [46] wurde bei Typ-2-Diabetikern unter intensivierter Insulintherapie durch Absenken des HbA1c-Wertes < 6,5 % das Auftreten und die Progression der diabetischen Mikroangiopathie signifikant gesenkt. Für Typ-1-Diabetiker wurde eine signifikante Risikoreduktion der Entstehung und Progression einer Mikroalbuminurie in der DCCT-Studie [47] unter normnaher intensivierter Insulintherapie gezeigt. Eine effektive Blutdrucksenkung vermindert bei hypertensiven Diabetikern unabhängig von der Art des verwendeten Antihypertensivums das Auftreten einer diabetischen Nephropathie. Zur kardiovaskulären Prävention wird für normoalbuminurische Diabetiker ein Zielblutdruck < 130/80 mmHg empfohlen. Darüber hinaus ist aufgrund zahlreicher Interventionsstudien allgemein bekannt, daß ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Blokker unabhängig vom Blutdruck die Albuminurie und Proteinurie vermindern (z. B. LIFE- und MICRO-HOPE-Studie [48]).
| Tabelle 2: Die neue Stadieneinteilung der diabetischen Nephropathie nach den Praxisleitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft |
| Stadium |
Albuminurie [mg/l] |
Kreatininclearance [ml/Min.] |
| 1. Nierenschädigung mit normaler Nierenfunktion |
|
| A: Mikroalbuminurie |
20-200 |
> 90 |
| B: Makroalbuminurie |
> 200 |
> 90 |
| 2. Nierenschädigung mit Niereninsuffizienz |
|
| A: Leichtgradig |
> 200 |
60-89 |
| B: Mäßiggradig |
> 200 |
30-59 |
| C: Hochgradig |
Abnehmend |
15-29 |
| D: Terminal |
Abnehmend |
< 15 |
Die BENEDICT-Studie zeigte, daß der ACEHemmer Trandolapril bei normoalbuminurischen, hypertensiven Typ-2-Diabetikern im Vergleich zu Verapamil, der Kombination aus Verapamil und Trandolapril bzw. Plazebo die Inzidenz der Mikroalbuminurie signifikant senkt [49]. Im Gegensatz hierzu konnte die EUCLID-Studie keinen sicheren Effekt von ACE-Hemmern auf das Auftreten einer Mikroalbuminurie bei normoalbuminurischen normotensiven Patienten mit Typ-1- Diabetes zeigen [50]. Eine Metaanalyse zur Primärprävention kommt zu dem Ergebnis, daß normoalbuminurische Typ-2-Diabetiker primär mit ACE-Hemmern behandelt werden sollen [51].
Sekundärprävention
Bei Typ-1- und -2-Diabetikern ist die normnahe Stoffwechseleinstellung anzustreben. Eine Ausnahme hiervon sind hochbetagte Typ-2-Diabetiker bzw. Patienten mit hohem Risiko von Hypoglykämien. Die Auswertung der DCCT- und der UKPDS-Studie [52] ergab zwischen mittlerem HbA1c von 5-8,5% und dem Auftreten einer Mikroalbuminurie eine exponentielle Beziehung ohne jede Schwelle und blieb bei höheren Werten in etwa gleich. Dies bedeutet, daß nur eine Absenkung des HbA1c unter 7% eine Progression verhindern oder vermindern kann. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind Besonderheiten bei der Behandlung mit Antidiabetika zu berücksichtigen (Tab. 3).
Das Risiko des kardiovaskulären Todes beträgt nach den Ergebnissen der UKPDS-Studie [52] bei normoalbuminurischen Typ-2- Diabetikern 0,7 % pro Jahr, bei Mikroalbuminurie 3 %, bei Makroalbuminurie 3,5% und bei erhöhtem Kreatininserumspiegel 12,1% pro Jahr. Die Wahrscheinlichkeit, aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen zu sterben, ist beim Typ-2-Diabetiker mit Makroalbuminurie sogar größer als das Risiko, dialysepflichtig zu werden. Bereits vor Auftreten einer Mikroalbuminurie steigen Blutdruck und Albuminausscheidungsrate parallel an. Neben der Bedeutung der Blutzuckereinstellung zeigt die STENO-2-Studie [53] die Notwendigkeit einer multifaktoriellen Behandlung von mehreren Risikofaktoren zur Reduktion von renalen und kardiovaskulären Komplikationen. Der Nutzen einer kombinierten, intensivierten Behandlung von Blutzucker, Blutdruck und Lipidstoffwechselstörung mit gleichzeitiger Gabe von Acetylsalicylsäure verzögerte die Progression der Nephropathie und Retinopathie bereits nach 5 Jahren. Der Nutzen hinsichtlich makrovaskulärer Komplikationen wurde erst nach 8 Jahren deutlich.
Bei Patienten mit Mikroalbuminurie besteht unabhängig vom Blutdruck die Indikation zum Einsatz von ACE-Hemmern. In 11 von 12 Langzeitstudien bei normotensiven, mikroalbuminurischen Typ-1-Diabetikern konnte eine signifikante Risikoreduktion bzw. eine erhöhte Rückbildungswahrscheinlichkeit der Mikroalbuminurie nachgewiesen werden [54]. Für normotensive, mikroalbuminurische Typ-2-Diabetiker wurde die Progressionsrate von der Mikroalbuminurie zur Makroalbuminurie durch eine frühzeitige ACEHemmer- Therapie signifikant gesenkt [55]. Zur Blockade des RAS stehen neben den ACE-Hemmern die AT1-Rezeptor-Antagonisten zur Verfügung. Die Wirksamkeit von AT1-Blockern bei hypertensiven mikro- und makroalbuminurischen Typ-2-Diabetikern wurde durch die IRMA-II-, IDNT- und RENAAL-Studien klar belegt [56, 57].
| Tabelle 3: Besonderheiten der antidiabetischen Therapie bei Patienten mit Niereninsuffizienz |
| Substanz |
Therapieempfehlung bei Niereninsuffizienz |
| Metformin |
Kontraindiziert |
| Glukosidasehemmer |
Keine Empfehlung wegen fehlender Studien |
| Sulfonylharnstoffe |
In der Regel Dosisreduktion, Ausnahme Gliquidon |
| Repaglinide |
Dosisreduktion bei Kreatininclearance < 30 ml/Min. |
| Nateglinide |
Keine Empfehlung wegen fehlender Studien |
| Rosiglitazon |
Keine Empfehlung wegen fehlender Studien |
| Pioglitazon |
Möglich |
| Insulin |
Dosisreduktion |
Für Losartan (RENAAL) als auch für Irbesartan (IDNT) wurde eine signifikante Risikoreduktion für das Auftreten einer terminalen Niereninsuffizienz durch Reduktion der Endpunkte gezeigt - mit einem vom Grad der Blutdrucksenkung unabhängigen Wirkmechanismus. Eine Ultrahochdosistherapie mit dem AT1-Rezeptor-Antagonisten Candesartan (64mg/Tag) führte im Vergleich zur Standardtherapie mit16 mg bei Patienten mit diabetischer oder auch nichtdiabetischer proteinurischer Nephropathie zu einer blutdruckunabhängigen Senkung der Proteinurie [58]. Der direkte Vergleich von ACE-Hemmer und AT1-Blocker wurde kürzlich durch die DETAIL-Studie erbracht [59].
In einer prospektiven Multicenterstudie über 5 Jahre wurde bei mikroalbuminurischen Typ-2-Diabetikern Telmisartan mit Enalapril und Veränderungen der GFR als primärem Endpunkt verglichen. Hier konnte erstmalig die gleiche Wirksamkeit von AT1-Blocker und ACEHemmer gezeigt werden [59]. Die pathophysiologischen Überlegungen einer Doppelblockade aus ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Antagonisten beruhen auf der vollständigeren Suppression des RAAS [60]. In der CALM-Studie [61] wurden mikroalbuminurische hypertensive Typ-2-Diabetiker entweder mit Lisinopril, Candesartan oder der Kombination beider Medikamente behandelt. Beide Medikamente im Sinne der Doppelblockade reduzierten die Albuminausscheidung stärker als die jeweilige Einzelgabe. Ein Problem dieser Studie ist jedoch, daß die Kombinationstherapie zu einer signifikant stärkeren Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks als die jeweiligen Monotherapien führte.
In der sogenannten COOPERATE-Studie wurde prospektiv die Therapie mit Losartan und dem ACE-Hemmer Trandolapril bzw. die Kombination von beiden untersucht [62]. Die Kombinationstherapie aus ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor- Blocker führte zu einer signifikant geringeren Rate an harten Endpunkten, wie Verdoppelung der Serumkreatininkonzentration oder Beginn der Dialysetherapie, im Vergleich zu den Monotherapien. Die 24-h-Blutdruckmessung belegte, daß diese Effekte nicht durch eine bessere Reduktion des Blutdrucks in der Kombinationstherapiegruppe bedingt waren. Allerdings schloß diese japanische Studie so gut wie keine Patienten mit diabetischer Nephropathie ein. Studien zur Doppelblockade bei Diabetikern laufen zur Zeit, und die Ergebnisse sollten vor einem breiten Einsatz abgewartet werden. Trotzdem erscheint die Kombinationstherapie aus Sartan und ACE-Hemmer eine sinnvolle Behandlungsoption bei Diabetikern mit einer Proteinurie >1g/24 h trotz guter Blutdruckeinstellung zu sein.
In ersten kleineren Studien zeigte sich, daß bei Typ-1- und -2-Diabetikern mit Nephropathie eine Behandlung mit den Aldosteronantagonisten Spironolacton oder Eplerenon zusätzlich zur ACE-Hemmer-Basistherapie die Proteinurie reduziert [63, 64]. Größere kontrollierte Studien mit harten Endpunkten bezüglich einer Verbesserung der Nierenfunktion und Reduktion der Progression zur terminalen Niereninsuffizienz stehen jedoch noch aus, und das Risiko einer Hyperkaliämie ist nicht zu unterschätzen.
Die bisherigen Studien bei Patienten mit diabetischer Nephropathie zeigten, daß Kalziumantagonisten als Monotherapie ohne gleichzeitige Gabe eines ACE-Hemmers zu einer verstärkten Proteinurie führten. Allerdings konnte kürzlich in der sogenannten DIAL-Studie gezeigt werden, daß der Kalziumantagonist Lercanidipin nicht zu einer Steigerung der Albuminausscheidung bei Patienten mit Typ-2- Diabetes und Mikroalbuminurie führte [65]. Möglicherweise hat Cilnidipin durch eine Dilatation der efferenten glomerulären Gefäße eine ähnliche Wirkung und verstärkt die Proteinurie nicht.
In der GEMINI-Studie wurde der Effekt der Betablocker Metoprolol oder Carvedilol zusätzlich zu einer Gabe von ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptor-Antagonisten auf die Albuminurie von Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht [66]. Diese Studie zeigte, daß Carvedilol, eine Substanz, die sowohl Alphaals auch Betarezeptoren blockiert, zusätzlich zu ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptor-Antagonisten signifikant die Albuminurie reduzierte und die Blutglukosewerte nicht verschlechterte. Metoprolol hatte diese Effekte nicht. Die Ergebnisse konnten nicht durch unterschiedliche Blutdruckwerte erklärt werden [66]. Da bei Patienten mit Diabetes mellitus aber in der Regel mehr als ein Medikament zur Einstellung der arteriellen Hypertonie benötigt wird und diese Patienten auch eine ausgeprägte Aktivierung des sympathischen Nervensystems aufweisen, sollte zusätzlich zu der Primärtherapie aus ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptor-Antagonisten auch ein Betablocker, möglicherweise Carvedilol, gegeben werden.
Eine sehr interessante neue Substanzgruppe stellen Glitazone dar [67]. Es konnte in experimentellen Untersuchungen gezeigt werden, daß diese PPAR-_-Agonisten antiinflammatorisch wirken und auch AT1-Rezeptoren herunterregulieren [67]. Auch wirken sie einer Nephrinsuppression entgegen und sind in unterschiedlichsten diabetischen, aber auch nichtdiabetischen Modellen einer chronischen Nierenschädigung nephroprotektiv. Kleinere Studien mit Typ-2-Diabetikern belegen, daß Glitazone die glomeruläre Hyperfiltration und die Mikroalbuminurie bei früher diabetischer Nephropathie verbessern [68]. Aufgrund ihrer pharmakologischen Effekte sind PPAR-_-Agonisten sicherlich interessante Medikamente zur Behandlung der diabetischen Nephropathie zusätzlich zu ACE-Hemmern bzw. AT1-Rezeptor-Antagonisten. Bevor es jedoch zu einer flächendeckenden Anwendung bei diabetischer Nephropathie kommt, müssen weitere Endpunktstudien abgewartet werden.
Der Nikotinverzicht führte auch bei Patienten mit bereits manifester Mikroalbuminurie zur Reduktion der Albuminurie [69], so daß diese Maßnahme allein aus renaler Sicht dringend anzuraten ist. Die Empfehlung der Senkung des LDL-Cholesterins unter 100mg/dl resultiert aus dem enormen kardiovaskulären Risiko von Patienten mit diabetischer Nephropathie sowie der Tatsache, daß die Dyslipidämie als gesicherter, unabhängiger Risikofaktor gilt. In der TNT-Studie [70] wurden Patienten mit gesicherter koronarer Herzerkrankung entweder mit10 oder 80 mg Atorvastatin behandelt mit einem unter Therapie auftretenden kardiovaskulären Ereignis als Endpunkt. Dabei wurden Diabetiker und Nichtdiabetiker verglichen. Das Ergebnis, daß die primären Endpunkte sowohl bei Diabetikern als auch bei Nichtdiabetikern ohne Unterschiede unter 80 mg Atorvastatin signifikant niedriger lagen, unterstreicht die Bedeutung der Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Eine Thrombozytenaggregationshemmung, z. B. mit Acetylsalicylsäure, empfiehlt sich ebenfalls aus Gründen des enormen kardiovaskulären Risikos.
Zusammenfassung
Die zunehmende Anzahl von Patienten mit diabetischer Nephropathie wird neben medizinischen Herausforderungen auch zu enormen Kostenbelastungen der Gesellschaft führen. Patienten mit diabetischer Nephropathie sind, selbst bei nur gering eingeschränkter Nierenfunktion, Hochrisikopatienten bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse. Neben der Identifikation und konsequenten Therapie von Hyperglykämie und Hypertonie bereits erkrankter Patienten muß das Augenmerk vor allem auf die Primärprävention durch Vermeidung des Auftretens eines Diabetes mellitus Typ 2 gerichtet werden. Darin verbirgt sich allerdings neben der Motivation des einzelnen zur Änderung des Lebensstils ein gesamtgesellschaftlich zu lösendes Problem. Da es sich hierbei um eine idealisierte, wenn auch wünschenswerte Vorstellung handelt, liegen die kurz- und mittelfristigen Ziele in der optimierten Behandlung aller erfaßbaren Risikofaktoren im Rahmen eines komplexen Therapiekonzeptes. Wichtig sind in diesem Zusammenhang die frühzeitige Diagnosestellung, die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen unterschiedlichen Fachrichtungen wie Diabetologen, Nephrologen und Hausärzten sowie die bewußte Einbeziehung des Patienten. Neben einer strengen Blutdruckkontrolle (bei Patienten mit Proteinurie bei1g/24 h 120/80 mmHg) sollte eine maximale Reduktion der Proteinurie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie angestrebt werden. Da Angiotensin II eine wichtige Schlüsselrolle in der Pathophysiologie der diabetischen Nephropathie spielt, sollte primär eine Hemmung des RAAS mit ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptor-Antagonisten erfolgen.
Die zusätzliche Gabe eines niedrig dosierten Thiaziddiuretikums sollte grundsätzlich zur ACE-Hemmer- oder AT1-Rezeptor-Blocker- Gabe erfolgen. In der Regel sind weitere Antihypertensiva zur optimalen Blutdruckkontrolle notwendig. Bei Patienten mit persistierender Proteinurie >1g/24 h trotz optimaler Blutdruckeinstellung ist möglicherweise die Doppelblockade des RAAS mit ACE-Hemmern und AT1-Rezeptor-Antagonisten eine sinnvolle Therapieoption. Kleinere Studien zeigen die Wirksamkeit von Aldosteronantagonisten sowie Glitazonen in der Reduktion der Proteinurie bei diabetischer Nephropathie. Größere Studien sind hierzu aber noch abzuwarten. Der HbA1c-Wert sollte < 6,5% sein. Bestimmte Einschränkungen der Gabe von Antidiabetika bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind zu beachten. Eine Dyslipidämie sollte behandelt werden (Zielwerte: LDL <100mg/dl, HDL > 45mg/dl, Triglyzeride <150mg/dl). Die Behandlung von Patienten mit diabetischer Nephropathie ist sicherlich komplex und braucht Nachhaltigkeit sowie Geduld, aber auch gerade darin liegt die große Chance ärztlichen Wirkens.
Widmung
Dieser Beitrag ist dem Andenken an Herrn Professor Fokko van der Woude (1953-2006) gewidmet, der durch seine Arbeiten zum besseren Verständnis der Pathophysiologie der diabetischen Nephropathie und zur besseren Behandlung von Diabetikern beigetragen hat.
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Verfasser
Prof. Dr. G.Wolf
Klinik für Innere Medizin III
Friedrich-Schiller-Universität Jena
Erlanger Allee 101
07740 Jena/Deutschland
Mail: gunter.wolf@med.uni-jena.de
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