Das 31. Nephrologische Seminar Heidelberg fand unter der Leitung von Prof. Eberhard Ritz in der Neuen Aula der Universität vom 22. - 24. März 2007 statt. Von den vielen exzellenten Vorträgen sollen hier einige besonders relevante Beiträge vorgestellt und kommentiert werden.
Urämie - ein inflammatorischer Zustand
M. Girndt Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar
Bei zahlreichen Patienten mit chronischem Nierenversagen ist eine niedrig aktive, chronische Inflammation nachweisbar. So findet sich bei ca. 40 % der Patienten eine moderate Erhöhung des C-reaktiven Proteins. Zahlreiche Untersuchungen hierzu hatten auf Zytokinmessungen im Plasma fokussiert. Die Interpretation ist gerade bei Niereninsuffienz schwierig, da viele Zytokine auch renal eliminiert werden, sodass erhöhte Plasmakonzentrationen in der Urämie nur schwer zu interpretieren sind. Für die biologische Wirkung sind wahrscheinlich parakrine Effekte im Gewebe eher relevant als die entsprechenden Plasmaspiegel.
Pro- und antiinflammatorische Monozyten
Insofern ist es nicht verwunderlich, dass man sich heute mehr mit den zellulären Elementen der Inflammation beschäftigt, zumal mit der Durchflusszytometrie ein Verfahren vorhanden ist, inflammatorische Vorgänge auf Einzelzellniveau zu analysieren. Mit Hilfe dieser Technik fand man überraschenderweise heraus, dass beim Gesunden nur etwa 20 % der zirkulierenden Monozyten auf Stimulation mit Endotoxin das proinflammatorische Zytokin IL-6 produzieren, während die übrigen, morphologisch identischen Zellen nicht zur IL-6 Sekretion stimuliert werden können. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz dagegen ist die Subgruppe der proinflammatorischen Monozyten (CD14 und CD16-positive Zellen) in der Zirkulation auf 50 - 60% expandiert.
Inflammationskontrolle durch Interleukin 10
Da inflammatorische Prozesse primär auf die Zerstörung von Mikroorganismen abzielen, besteht dabei immer auch die Gefahr körpereigene Strukturen (innocent bystanders) zu schädigen. Deshalb müssen inflammatorische Prozesse räumlich und zeitlich strikt kontrolliert werden. Hierzu wird vom Organismus unter anderem das antiinflammatorische Zytokin IL-10 eingesetzt. IL-10 wird von proinflammatorischen Makrophagen zeitlich versetzt nach Beendigung der Auseinandersetzung mit dem schädigenden Agens sezerniert. IL-10 signalisiert anderen inflammatorischen Zellen, dass die Entzündungsreaktion beendet werden soll, und stellt damit sicher, dass sich keine chronische Entzündung entwickelt.
Auch bei Dialysepatienten mit aktiver Inflammation wird von zirkulierenden Monozyten vermehrt IL-10 produziert. Man geht davon aus, dass bei Urämie 2 - 3-fach höhere IL-10 Konzentrationen notwendig sind, um die proinflammatorische Konstellation adäquat zu kontrollieren. Hierzu sind allerdings nur 30 % der Patienten in der Lage. Die individuelle Fähigkeit IL-10 in quantitativ ausreichenden Mengen zu produzieren, ist genetisch determiniert und hängt mit Polymorphismen im Promotorbereich des IL-10 Gens zusammen. Etwa 20 - 30% der Bevölkerung ist in der Lage, bei entsprechender Stimulation besonders viel IL-10 bilden.
Ursachen der Inflammation bei Urämie
Die glomeruläre Filtration und tubuläre Degradation von Entzündungsmediatoren stellt einen wesentlichen Abbauweg dar. Mit Verschlechterung der exkretorischen Nierenfunktion kommt es deshalb zu einer Retention von Zytokinen, und die Mediatoren akkumulieren im Plasma. Dabei bestimmt das Verhältnis aus pro- und antiinflammatorischen Mediatoren den Aktivitätsgrad der entzündlichen Reaktion. Bei dialysepflichtigen Patienten kommen zusätzlich noch die Effekte des jeweiligen Nierenersatzverfahrens hinzu. Bei der Hämodialyse können Membrankontakte sowie Scherkräfte und auch Endotoxineinschwemmungen eine chronisch inflammatorische Reaktion auslösen.
Folgen der chronisch inflammatorischen Reaktion
Die dauerhafte Aktivierung von Makrophagen und Lymphozyten geht mit Veränderungen der Antigen-Präsentation und der lymphozytären Abwehr einher. Unter dem Einfluss von IL-12, das parallel zu IL-6 in der Urämie vermehrt sezerniert wird, entwickeln sich Lymphozyten zu TH1-Zellen, während die Entstehung von TH2-Zellen, verantwortlich zum Beispiel für die humorale Immunantwort, unterdrückt wird. Das gesteigerte Entzündungsniveau beeinflusst aber auch den Verlauf der Atherosklerose in der Gefäßwand and hat damit Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. So weiß man heute, dass die Anwesenheit von proinflammatorischen Makrophagen in der Neointima der Gefäßwand die fibröse Kappe der atherosklerotischen Läsion destabiliseren kann und somit die Entstehung einer instabilen Plaque begünstigt.
Zentralvenöse Obstruktionen beim av Dialysezugang
V. Mickley Abt. für Gefäßchirurgie, Kreiskrankenhaus Rastatt
Ursachen
Zentrale Venenkatheter sind die entscheidenden Ursachen für die Entwicklung zentralvenöser Stenosen und Verschlüsse bei Hämodialysepatienten. Die chronische Traumatisierung des Venenendothels durch minimale Katheterbewegung und Wandkontakt und möglicherweise thrombophlebitische Reaktionen auf Katheter-adhärentes Fibrin werden als Ursachen diskutiert. Temporäre KH-Katheter, die über die rechte Vena jugularis interna mit ihrem fast geraden Verlauf zum rechten Vorhof eingeführt wurden, führen nur selten zu zentralvenösen Obstruktionen. Nach Kanülierung der linken Vena jugularis interna wurden Stenosen bei etwa 10 % der Betroffenen nachgewiesen, nach Kanülierung der Vena subclavia bei bis zu 50%.
Femorale Dialysekatheter waren in einer Studie mit einer 29 %igen iliofemoralvenösen Stenoserate belastet, wenn die Katheter länger als zwei Wochen verblieben. Katheter-assoziierte Infektionen sowie wiederholte und prolongierte Katheterismen erhöhen die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer venösen Obstruktion. Entsprechend sind »permanente«, getunnelte Katheter mit einer hohen Obstruktionsrate verbunden, auch wenn sie über die rechte Vena jugularis interna implantiert wurden.
Wenn eine arteriovenöse Fistel distal der Obstruktion angelegt wird, kann sich eine schwere venöse Hypertension mit ausgeprägter Arm, Gesichts- und Brustschwellung sowie eine Ulzeration entwickeln. Neben der Beeinträchtigung der Gebrauchsfähigkeit des Armes bewirkt die zunehmende Schwellung oft Punktionsschwierigkeiten mit konsekutiver Blutung und Hämatomentwicklung. Ulzerationen erhöhen das Infektionsrisiko. Sobald also eine erhebliche subjektive Beeinträchtigung oder Punktionsschwierigkeiten auftreten, sollte die Obstruktion behandelt werden.
Diagnostik
Die farbkodierte Duplexsonographie ist zur Untersuchung mediastinaler Venen nur begrenzt geeignet, da deren zentrale Abschnitte mit dieser Technik nicht eingesehen werden können. Zwar gilt die Phlebographie noch immer als Goldstandard zur Darstellung von Stenosen und Verschlüssen der Armvenen. Dennoch ist eine MR- oder CO2-Phlebographie in vielen Fällen zur Therapieplanung ausreichend aussagekräftig und sollte daher zumindest bei Patienten mit Restdiurese als erste diagnostische Maßnahme erwogen werden. Abhängig von der jeweiligen Gefäßmorphologie steht eine Reihe von Therapieoptionen zur Verfügung.
Therapie
Shuntunterbindung
Die einfachste und zugleich frustrierendste Lösung des Problems besteht in der Ligatur der arteriovenösen Fistel. Einerseits führt sie meist zu sofortiger Symptomfreiheit, andererseits macht sie die Schaffung eines neuen Zugangs - am anderen Arm oder am Bein - erforderlich. Die Ligatur sollte daher nur erwogen werden, wenn andere chirurgische oder interventionelle Alternativen ausscheiden. Da zentralvenöse Obstruktionen häufig bilateral auftreten, empfiehlt sich vor der geplanten Neuanlage die Durchführung einer Phlebographie der betreffenden Extremitäten.
Radiologische Interventionen
Thrombolyse und Thrombaspiration allein sind ungeeignet zur Behandlung der chronischen zentralvenösen Obstruktion des HDPatienten. Im Einzelfall können sie jedoch zum Einsatz kommen, um durch die Beseitigung frischer Thromben die zugrunde liegende Stenose zu demaskieren und einer perkutanen transluminalen Angioplastie (PTA) zugänglich zu machen.
Wegen hoher Restenose- und Reinterventionsraten hat die PTA mediastinalerVenen bei Dialysepatienten enttäuscht. Durch zusätzliche Stentimplantation lässt sich die primäre Erfolgsrate nach PTA verbessern. Der selektive Einsatz eines Stents bei signifikanten Reststenosen oder elastischem Recoil nach PTA sowie bei frühen oder häufigen Restenosen ist von einigen Gruppen jedoch ebenfalls mit zufriedenstellenden Ergebnissen praktiziert worden. Die Implantation von beschichteten Stents oder eine Endobrachytherapie nach Stentimplantation bringt keine Ergebnisverbesserung.
Chirurgische Maßnahmen
Die operative Rekonstruktion mediastinaler Venen mit primären Offenheitsraten von 80 - 100 % nach einem Jahr erscheint besser als die interventionellen Verfahren. Das chirurgische Trauma darf jedoch nicht unterschätzt werden. Patchplastiken der V. subclavia oder anonyma oder orthotope Bypässe erfordern eine Claviculo- oder Sternotomie in Allgemeinanästhesie mit entsprechend hohem perioperativem Risiko. Extra-anatomische Bypassverfahren (axillo-jugulär oder subclavio-subclavial cross-over ) sind weniger belastend, »verbrauchen« aber eine weitere zentrale Vene.
Wenn der zentralvenöse Abfluss aller vier Extremitäten - etwa bei Verschluss der oberen und unteren Hohlvene- schwer beeinträchtigt ist, wird die Schaffung oder Erhaltung eines Dialysezugangs problematisch. Bei chirurgisch ausreichend belastbaren Patienten kann ein Prothesenshunt zwischen A. subclavia und dem rechten Herzohr angelegt oder ein veno-atriales Implantat zur Abflussoptimierung eines peripheren Zugangs implantiert werden. Bei hohem Risiko kann die Anlage eines arterio-arteriellen Schleifeninterponates als Alternative zum translumbalen, transhepatischen oder transthorakalen, permanenten Katheter erwogen werden.
Neue Medikamente - Stellenwert in der Lupus-Therapie
H. M. Lorenz Leiter der Sektion Rheumatologie, Universitätsklinium Heidelberg
Die etablierte immunsuppressive Therapie bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) beinhaltet Antimalariamittel, Steroide, Azathioprin, Methotrexat, Cyclosporin, Mycophenolatmofetil und Cyclophosphamid. Auf dem Boden von neueren wissenschaftlichen Erkenntnissen über die Funktion des Immunsystems sind in den letzten Jahren eine ganze Reihe von neuen Drug targets identifiziert worden.
Rituximab
Der gegen das B-Lymphozytenantigen CD20 gerichtete Antikörper Rituximab wurde ursprünglich zur Therapie von malignen Lymphomen entwickelt. Durch Bindung des Antikörpers an CD20 werden selektiv B-Lymphozyten eliminert. Initial versuchte man mit Rituximab bei SLE eine Absenkung der Doppelstrang DNA-Antikörper zu erreichen. Bei einer Dosierung von 375 mg/m2 an 4 aufeinander folgenden Wochen kommt es praktisch zu einer kompletten Elimination von B-Lymphozyten. Bemerkenswerterweise geht dies nicht mit einem wesentlichen Abfall der Doppelstrang-Antikörper oder mit einem Sistieren des Komplementverbrauchs einher, trotzdem war bei den meisten Patienten eine erhebliche klinische Besserung zu verzeichnen. Auch bei Lupus-Nephritis scheint Rituximab mit und ohne Cyclophosphamid eine sehr gute Wirkung zu haben. Aus Langzeitbeobachtungen weiß man, dass es im Verlauf doch zu einem Rückgang der Doppelstrang- Antikörper kommt. Die Fa. Roche hat inzwischen einen humanisierten CD20-Antikörper (Ocrelizumab) zur Therapie des SLE entwickelt.
Epratuzumab
CD22 ist ebenfalls ein Antigen, welches praktisch ausschließlich auf B-Lymphozyten zu finden ist. Der gegen CD22 gerichtete Antikörper Epratuzumab führt bei Menschen zu einer ausgeprägten B-Lymphozyten-Depletion. Bei SLE- und Sjögren-Patienten konnten erste vielversprechende Ergebnisse erzielt werden.
Infliximab
Antikörper gegen Tumornekrosefaktor alfa sind zur Behandlung der chronischen Polyarthritis und Psoriasis-Arthritis sowie bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und Spondylarthritiden zugelassen. Beim SLE bestand bislang eine gewisse Zurückhaltung, da man wusste, dass SLE-Patienten unter Infliximab neue antinukleäre Antikörper (vor allem Cardiolipin-Antikörper) bilden können. Es sind sogar Einzelfälle beschrieben worden, bei denen es unter Infliximab zur de novo Entstehung eines SLE gekommen ist. Trotz dieser Bedenkungen gibt es inzwischen Berichte über den Einsatz von Infliximab bei SLE. Bei 10 Patienten mit Lupus-Nephritis und therapierefraktärer Proteinurie kam es unter Infliximab zu einem Rückgang der Eiweißausscheidung von 4,1 auf 0,9 g/24 h (Ann Rheum Dis 2005, 64 Suppl. 1, THUR 0450). Dabei konnte tatsächlich bei einigen Patienten ein Anstieg der Doppelstrang-Antikörper beobachtet werden, allerdings ohne Komplementverbrauch oder Zunahme der Krankheitsaktivität. Auch bei kutanem Lupus scheint Infliximab therapeutisch wirksam zu sein.
15-Deoxyspergualin
15-DSG ist ein neues Immunsuppressivum, welches offenbar sehr gut bei therapierefraktären, ANCA-positiven Vaskulitiden und auch bei der Lupus-Nephritis (Lorenz et al, Ann Rheum Dis 2005, 64:1517-1519.) einsetzbar ist. Die Besonderheit dieser Substanz ist die ungewöhnlich gute Verträglichkeit (keine Knochenmarks-, Leber- oder Nephrotoxizität). In Japan ist 15-DSG zur Therapie der therapierefraktären Nierentransplantatabstoßung zugelassen. In Europa besteht eine Zulassung für die ANCA-assozierte Vaskulitis.
Verfasser
Prof. Dr. R. M. Schaefer
Innere Medizin D
Universitätsklinikum Münster (UKM)
Albert-Schweitzer-Straße 33
48149 Münster/Deutschland
Mail: schaefe@uni-muenster.de
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